Alpelisib, fulvestrant y dapagliflozina para el tratamiento del cáncer de mama metastásico mutante HR+, HER2 -, PIK3CA

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mayores de 18 años con cáncer de mama en estadio IV o localmente avanzado e irresecable en estadio III que:

   1. ER y/o PR positivo por evaluación de laboratorio local
   2. HER2 negativo según lo definido por: estado IHC de 0, 1+; IHC de 2+ con FISH negativo según las guías ASCO/CAP.

2. Si es mujer, estado posmenopáusico definido por

   1. Ovariectomía bilateral previa
   2. Edad > 60
   3. Edad <60 y amenorreica durante 12 o más meses en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno; o supresión ovárica y hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol en el rango posmenopáusico según el rango normal local.
   4. Uso actual del agonista LHRH para la supresión ovárica y estradiol y FSH documentado en el rango posmenopáusico.
3. Mutación activadora de PIK3CA identificada mediante un ensayo genómico tumoral certificado por CLIA o un ensayo de ctDNA.

4. Los pacientes pueden ser:

   1. recayó con evidencia documentada de progresión mientras recibía terapia endocrina (neo)adyuvante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina (neo)adyuvante sin tratamiento para la enfermedad metastásica
   2. recayó con evidencia documentada de progresión más de 12 meses después/finalización de la terapia endocrina (neo)adyuvante y luego progresó con evidencia documentada de progresión mientras estaba en o después de una sola línea de terapia endocrina para la enfermedad metastásica
   3. cáncer de mama avanzado recién diagnosticado, luego recidivó con evidencia documentada de progresión mientras estaba en o después de una sola línea de terapia endocrina
   4. El tratamiento endocrino previo debe haber incluido un inhibidor de CDK4/6
5. Estado funcional ECOG 0-2

6. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/L
   2. Plaquetas ≥ 75 × 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
   4. Calcio (corregido para la albúmina sérica) y magnesio dentro de los límites normales o ≤ grado 1 según NCI-CTCAE versión 4.03 si el investigador los considera clínicamente no significativos
   5. Potasio dentro de los límites normales o corregido con suplementos
   6. Aclaramiento de creatinina 35 ≥ mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
   7. En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN
   8. Bilirrubina total < ULN excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que solo pueden incluirse si la bilirrubina total es ≤ 3,0 × ULN o bilirrubina directa ≤ 1,5 × ULN≤
7. Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 200 y Hemoglobina Glicosilada (HbA1c) ≤ 6,5%
8. Amilasa sérica en ayunas ≤ 2 × LSN
9. Lipasa sérica en ayunas ≤ LSN

Criterio de exclusión:

1. El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas previas al NCI CTCAE versión 4.03 Grado ≤1. Excepción a este criterio: los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden ingresar al estudio.
2. Paciente con enfermedad visceral sintomática o cualquier carga de enfermedad que haga que el paciente no sea elegible para la terapia endocrina según el mejor juicio del investigador.
3. Pacientes con diabetes tipo I o antecedentes de cetoacidosis diabética
4. El paciente ha recibido tratamiento previo con quimioterapia en el entorno metastásico, fulvestrant, cualquier inhibidor de PI3K, mTOR o AKT
5. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a alpelisib o fulvestrant, o a cualquiera de los excipientes de alpelisib o fulvestrant.
6. El paciente está utilizando simultáneamente otra terapia contra el cáncer.
7. El paciente se ha sometido a una cirugía dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes de la cirugía.

8. El paciente tiene afectación del sistema nervioso central (SNC) que no cumple con TODOS los siguientes criterios:

   • terapia previa completada (incluyendo radiación y/o cirugía) para metástasis del SNC ≥ 14 días antes del inicio del estudio y
   • El tumor del SNC es clínicamente estable en el momento de la selección y
   • el paciente no está recibiendo esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales
9. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
10. El paciente está siguiendo una dieta cetogénica y no está dispuesto a cambiar la dieta.
11. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico.
12. El paciente actualmente tiene neumonitis documentada (se debe revisar la tomografía computarizada de tórax realizada al inicio con el fin de evaluar el tumor para confirmar que no hay complicaciones pulmonares relevantes presentes).

13. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento.

    Nota: Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).

14. Varones sexualmente activos a menos que estén esterilizados (al menos 6 meses antes de la selección) o usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante al menos 8 meses después de suspender alpelisib y/o fulvestrant. .
15. Participación en un estudio de investigación anterior dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o dentro de las 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo.
16. No es capaz de comprender y cumplir con las instrucciones y requisitos del estudio.
17. Antecedentes de pancreatitis aguda dentro de 1 año de la selección o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.