Alpelisib, Fulvestrant en Dapagliflozine voor de behandeling van HR+, HER2-, PIK3CA Mutant gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten > 18 jaar oud met stadium IV of lokaal gevorderde, inoperabele stadium III borstkanker die:

   1. ER en/of PR positief door lokale laboratoriumevaluatie
   2. HER2 negatief zoals gedefinieerd door: ofwel IHC-status van 0, 1+; IHC van 2+ met FISH negatief volgens ASCO/CAP richtlijnen.

2. Indien vrouw, postmenopauzale status zoals gedefinieerd door

   1. Eerdere bilaterale ovariëctomie
   2. Leeftijd > 60
   3. Leeftijd <60 en amenorroe gedurende 12 of meer maanden zonder chemotherapie, tamoxifen, toremifen; of ovariële onderdrukking en follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiol in het postmenopauzale bereik per lokaal normaal bereik.
   4. Huidig ​​​​gebruik van LHRH-agonist voor ovariële onderdrukking en oestradiol en FSH gedocumenteerd in het postmenopauzale bereik.
3. PIK3CA-activerende mutatie geïdentificeerd door een CLIA-gecertificeerde tumorgenomische assay of ctDNA-assay.

4. Patiënten kunnen zijn:

   1. recidiverend met gedocumenteerd bewijs van progressie tijdens (neo)adjuvante hormoontherapie of binnen 12 maanden na voltooiing van (neo)adjuvante hormoontherapie zonder behandeling voor gemetastaseerde ziekte
   2. recidief met gedocumenteerd bewijs van progressie meer dan 12 maanden na/afronding van (neo)adjuvante endocriene therapie en vervolgens progressie met gedocumenteerd bewijs van progressie terwijl op of na slechts één lijn van endocriene therapie voor gemetastaseerde ziekte
   3. pas gediagnosticeerde gevorderde borstkanker, daarna teruggevallen met gedocumenteerd bewijs van progressie tijdens of na slechts één lijn van endocriene therapie
   4. Voorafgaande endocriene behandeling moet een CDK4/6-remmer bevatten
5. ECOG-prestatiestatus 0-2

6. Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 × 109/L
   2. Bloedplaatjes ≥ 75 × 109/L
   3. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
   4. Calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) en magnesium binnen normale grenzen of ≤ graad 1 volgens NCI-CTCAE versie 4.03 indien door de onderzoeker als klinisch niet significant beoordeeld
   5. Kalium binnen normale grenzen, of gecorrigeerd met supplementen
   6. Creatinineklaring 35 ≥ ml/min met Cockcroft-Gault-formule
   7. Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN
   8. Totaal bilirubine < ULN behalve patiënten met het syndroom van Gilbert die alleen mogen worden geïncludeerd als het totale bilirubine ≤ 3,0 × ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN ≤ is
7. Nuchter plasmaglucose (FPG) ≤ 200 en geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) ≤ 6,5%
8. Nuchter serumamylase ≤ 2 × ULN
9. Nuchter serumlipase ≤ ULN

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten die verband houden met eerdere antikankertherapieën volgens NCI CTCAE versie 4.03 Graad ≤1. Uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen deelnemen aan het onderzoek.
2. Patiënt met symptomatische viscerale ziekte of een andere ziektelast waardoor de patiënt naar het beste oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komt voor endocriene therapie.
3. Patiënten met diabetes type I of een voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose
4. Patiënt is eerder behandeld met chemotherapie in de gemetastaseerde setting, fulvestrant, een PI3K-, mTOR- of AKT-remmer
5. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor alpelisib of fulvestrant, of voor een van de hulpstoffen van alpelisib of fulvestrant.
6. Patiënt gebruikt gelijktijdig andere antikankertherapieën.
7. De patiënt is binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel geopereerd of is niet hersteld van de ernstige bijwerkingen van de operatie.

8. Patiënt heeft een betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) die niet aan ALLE volgende criteria voldoet:

   • voltooide eerdere therapie (inclusief bestraling en/of chirurgie) voor CZS-metastasen ≥ 14 dagen voorafgaand aan de start van de studie en
   • CZS-tumor is klinisch stabiel op het moment van screening en
   • patiënt krijgt geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen
9. Patiënt heeft een verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
10. Patiënt volgt een ketogeen dieet en wil niet van dieet veranderen.
11. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie.
12. Patiënt heeft momenteel gedocumenteerde pneumonitis (de thorax-CT-scan die bij aanvang is uitgevoerd met het oog op tumorbeoordeling moet worden beoordeeld om te bevestigen dat er geen relevante pulmonale complicaties aanwezig zijn).

13. Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling.

    Opmerking: De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkelvoudige doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair).

14. Seksueel actieve mannen tenzij ze gesteriliseerd zijn (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening) of een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap terwijl ze drugs gebruiken en gedurende minstens 8 maanden na het stoppen met alpelisib en/of fulvestrant. .
15. Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke van de twee het langst is.
16. Niet in staat om studie-instructies en vereisten te begrijpen en na te leven.
17. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na screening of medische geschiedenis van chronische pancreatitis in het verleden.