Alpelisib, Fulvestrant och Dapagliflozin för behandling av HR+, HER2-, PIK3CA mutant metastatisk bröstcancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter > 18 år gamla med stadium IV eller lokalt avancerad, icke-opererbar steg III bröstcancer som är:

   1. ER och/eller PR positiv genom lokal laboratorieutvärdering
   2. HER2-negativ enligt definition av: antingen IHC-status på 0, 1+; IHC på 2+ med FISH negativ enligt ASCO/CAP-riktlinjer.

2. Om kvinnlig, postmenopausal status enligt definitionen av

   1. Tidigare bilateral ooforektomi
   2. Ålder > 60
   3. Ålder <60 och amenorroisk i 12 eller fler månader i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen; eller ovariell suppression och follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiol i postmenopausalt område per lokalt normalområde.
   4. Nuvarande användning av LHRH-agonist för ovariell suppression och östradiol och FSH dokumenterad i postmenopausal intervall.
3. PIK3CA-aktiverande mutation identifierad av antingen en CLIA-certifierad tumörgenomanalys eller ctDNA-analys.

4. Patienter kan vara:

   1. återfall med dokumenterade bevis på progression under (neo)adjuvant endokrin behandling eller inom 12 månader efter avslutad (neo)adjuvant endokrin behandling utan behandling för metastaserande sjukdom
   2. återfall med dokumenterade tecken på progression mer än 12 månader efter/slutförande av (neo)adjuvant endokrin behandling och sedan fortskridit med dokumenterade tecken på progression under eller efter endast en linje av endokrin behandling för metastaserande sjukdom
   3. nyligen diagnostiserad avancerad bröstcancer, sedan återfall med dokumenterade tecken på progression under eller efter endast en linje av endokrin behandling
   4. Tidigare endokrin behandling måste ha inkluderat en CDK4/6-hämmare
5. ECOG-prestandastatus 0-2

6. Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt följande laboratorievärden:

   1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 × 109/L
   2. Blodplättar ≥ 75 × 109/L
   3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
   4. Kalcium (korrigerat för serumalbumin) och magnesium inom normala gränser eller ≤ grad 1 enligt NCI-CTCAE version 4.03 om de bedöms som kliniskt inte signifikanta av utredaren
   5. Kalium inom normala gränser, eller korrigerat med tillskott
   6. Kreatininclearance 35 ≥ mL/min med Cockcroft-Gault-formeln
   7. I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 × ULN. Om patienten har levermetastaser, ALAT och ASAT ≤ 5 × ULN
   8. Totalt bilirubin < ULN förutom för patienter med Gilberts syndrom som endast får inkluderas om totalbilirubin är ≤ 3,0 × ULN eller direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN≤
7. Fastande plasmaglukos (FPG) ≤ 200 och glykosylerat hemoglobin (HbA1c) ≤ 6,5 %
8. Fastande Serumamylas ≤ 2 × ULN
9. Fastande Serumlipas ≤ ULN

Exklusions kriterier:

1. Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till NCI CTCAE version 4.03 Grad ≤1. Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får delta i studien.
2. Patient med symtomatisk visceral sjukdom eller någon sjukdomsbörda som gör patienten olämplig för endokrin terapi enligt utredarens bästa bedömning.
3. Patienter med typ I-diabetes eller tidigare diabetisk ketoacidos
4. Patienten har tidigare fått behandling med kemoterapi i metastaserande miljö, fulvestrant, någon PI3K-, mTOR- eller AKT-hämmare
5. Patienten har en känd överkänslighet mot alpelisib eller fulvestrant, eller mot något av hjälpämnena i alpelisib eller fulvestrant.
6. Patienten använder samtidigt annan anti-cancerterapi.
7. Patienten har opererats inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar av operationen.

8. Patienten har inblandning i centrala nervsystemet (CNS) som inte uppfyller ALLA följande kriterier:

   • avslutad tidigare behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi) för CNS-metastaser ≥ 14 dagar före studiestart och
   • CNS-tumör är kliniskt stabil vid tidpunkten för screening och
   • patienten inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser
9. Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
10. Patienten följer en ketogen diet och är ovillig att ändra diet.
11. Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien.
12. Patienten har för närvarande dokumenterad lunginflammation (CT-skanningen av bröstkorgen som utförs vid baslinjen i syfte att utvärdera tumören bör granskas för att bekräfta att det inte finns några relevanta lungkomplikationer).

13. Patienten får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas, eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling.

    Obs: Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära).

14. Sexuellt aktiva män såvida de inte är steriliserade (minst 6 månader före screening) eller använder kondom under samlag medan de tar drog och i minst 8 månader efter att ha avslutat alpelisib och/eller fulvestrant. .
15. Deltagande i en tidigare prövningsstudie inom 14 dagar före start av studiebehandling eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst.
16. Kan inte förstå och följa studieanvisningar och krav.
17. Anamnes med akut pankreatit inom 1 år efter screening eller tidigare medicinsk historia av kronisk pankreatit.