Alpelisib, Fulvestrant e Dapagliflozin per il trattamento del carcinoma mammario metastatico mutante HR+, HER2-, PIK3CA

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età > 18 anni con carcinoma mammario in stadio IV o localmente avanzato, non resecabile in stadio III che è:

   1. ER e/o PR positivi alla valutazione del laboratorio locale
   2. HER2 negativo come definito da: uno stato IHC di 0, 1+; IHC di 2+ con FISH negativo secondo le linee guida ASCO/CAP.

2. Se femmina, stato post-menopausa come definito da

   1. Precedente ovariectomia bilaterale
   2. Età > 60 anni
   3. Età <60 anni e amenorrea da 12 o più mesi in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene; o soppressione ovarica e ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo nell'intervallo postmenopausale rispetto all'intervallo normale locale.
   4. Uso corrente di agonista LHRH per la soppressione ovarica ed estradiolo e FSH documentato nell'intervallo post-menopausale.
3. Mutazione attivante PIK3CA identificata da un test genomico tumorale certificato CLIA o da un test ctDNA.

4. I pazienti possono essere:

   1. recidivato con evidenza documentata di progressione durante la terapia endocrina (neo)adiuvante o entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina (neo)adiuvante senza alcun trattamento per la malattia metastatica
   2. recidivato con evidenza documentata di progressione più di 12 mesi dopo/completamento della terapia endocrina (neo)adiuvante e successivamente progredito con evidenza documentata di progressione durante o dopo una sola linea di terapia endocrina per malattia metastatica
   3. carcinoma mammario avanzato di nuova diagnosi, poi recidivato con evidenza documentata di progressione durante o dopo una sola linea di terapia endocrina
   4. Il precedente trattamento endocrino deve aver incluso un inibitore CDK4/6
5. Performance status ECOG 0-2

6. Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 109/L
   2. Piastrine ≥ 75 × 109/L
   3. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL
   4. Calcio (corretto per l'albumina sierica) e magnesio entro limiti normali o ≤ grado 1 secondo NCI-CTCAE versione 4.03 se giudicato clinicamente non significativo dallo sperimentatore
   5. Potassio entro limiti normali, o corretto con integratori
   6. Clearance della creatinina 35 ≥ ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
   7. In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN
   8. Bilirubina totale < ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è ≤ 3,0 × ULN o la bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN≤
7. Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 200 ed Emoglobina glicosilata (HbA1c) ≤ 6,5%
8. Amilasi sierica a digiuno ≤ 2 × ULN
9. Lipasi sierica a digiuno ≤ ULN

Criteri di esclusione:

1. Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali al grado NCI CTCAE versione 4.03 ≤1. Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nello studio.
2. Paziente con malattia viscerale sintomatica o qualsiasi carico di malattia che renda il paziente non idoneo alla terapia endocrina secondo il miglior giudizio dello sperimentatore.
3. Pazienti con diabete di tipo I o storia di chetoacidosi diabetica
4. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con chemioterapia in ambito metastatico, fulvestrant, qualsiasi inibitore di PI3K, mTOR o AKT
5. Il paziente ha una nota ipersensibilità ad alpelisib o fulvestrant, o ad uno qualsiasi degli eccipienti di alpelisib o fulvestrant.
6. Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altre terapie antitumorali.
7. - Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali dell'intervento chirurgico.

8. Il paziente ha un coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) che non soddisfa TUTTI i seguenti criteri:

   • precedente terapia completata (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) per metastasi del sistema nervoso centrale ≥ 14 giorni prima dell'inizio dello studio e
   • Il tumore del SNC è clinicamente stabile al momento dello screening e
   • il paziente non sta ricevendo steroidi e/o farmaci antiepilettici che inducono enzimi per le metastasi cerebrali
9. - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
10. Il paziente sta seguendo una dieta chetogenica e non è disposto a cambiare dieta.
11. - Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico.
12. Il paziente ha attualmente una polmonite documentata (la scansione TC del torace eseguita al basale ai fini della valutazione del tumore deve essere rivista per confermare che non sono presenti complicanze polmonari rilevanti).

13. - Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici 7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio o che non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento.

    Nota: sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie respiratorie), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).

14. Maschi sessualmente attivi a meno che non siano sterilizzati (almeno 6 mesi prima dello screening) o utilizzino un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per almeno 8 mesi dopo l'interruzione di alpelisib e/o fulvestrant. .
15. - Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
16. Non in grado di comprendere e rispettare le istruzioni e i requisiti dello studio.
17. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo screening o storia medica pregressa di pancreatite cronica.