Алпелисиб, фулвестрант и дапаглифлозин для лечения метастатического рака молочной железы с мутациями HR+, HER2-, PIK3CA

Критерии включения:

1. Пациенты старше 18 лет с IV стадией или местнораспространенным, нерезектабельным раком молочной железы III стадии, которые:

   1. ER и / или PR положительный по оценке местной лаборатории
   2. HER2-отрицательный, как определено: либо статус IHC 0, 1+; ИГХ 2+ с отрицательным результатом FISH в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP.

2. Если женщина, постменопаузальный статус, как определено

   1. Предшествующая двусторонняя овариэктомия
   2. Возраст > 60
   3. Возраст <60 лет и аменорея в течение 12 и более месяцев при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена; или подавление яичников и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне в соответствии с местным нормальным диапазоном.
   4. Текущее использование агониста ЛГРГ для подавления функции яичников, а также эстрадиола и ФСГ задокументировано в постменопаузальном периоде.
3. Мутация, активирующая PIK3CA, идентифицирована либо в сертифицированном CLIA геномном анализе опухоли, либо в анализе ctDNA.

4. Пациенты могут быть:

   1. рецидив с документально подтвержденным прогрессированием во время (нео)адъювантной эндокринной терапии или в течение 12 месяцев после завершения (нео)адъювантной эндокринной терапии без лечения метастатического заболевания
   2. рецидив с документально подтвержденным прогрессированием более чем через 12 месяцев после/завершения (нео)адъювантной эндокринной терапии, а затем прогрессирование с документально подтвержденным прогрессированием во время или после только одной линии эндокринной терапии по поводу метастатического заболевания
   3. недавно диагностированный распространенный рак молочной железы, затем рецидив с документально подтвержденными признаками прогрессирования во время или после только одной линии эндокринной терапии
   4. Предшествующее эндокринное лечение должно включать ингибитор CDK4/6.
5. Состояние производительности ECOG 0-2

6. У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 109/л
   2. Тромбоциты ≥ 75 × 109/л
   3. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
   4. Кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) и магний в пределах нормы или ≤ степени 1 в соответствии с версией 4.03 NCI-CTCAE, если исследователь расценил их как клинически незначимые
   5. Калий в пределах нормы или корректируется добавками
   6. Клиренс креатинина 35 ≥ мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
   7. При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН
   8. Общий билирубин <ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только в том случае, если общий билирубин ≤ 3,0 × ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН≤
7. Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤ 200 и гликозилированный гемоглобин (HbA1c) ≤ 6,5%
8. Амилаза сыворотки натощак ≤ 2 × ВГН
9. Липаза сыворотки натощак ≤ ВГН

Критерий исключения:

1. Пациент не оправился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, согласно NCI CTCAE версии 4.03, степень ≤1. Исключение из этого критерия: к участию в исследовании допускаются пациенты с любой степенью алопеции.
2. Пациент с симптоматическим висцеральным заболеванием или любым бременем заболевания, которое делает пациента непригодным для эндокринной терапии по мнению исследователя.
3. Пациенты с диабетом I типа или диабетическим кетоацидозом в анамнезе
4. Пациент ранее получал химиотерапию в условиях метастазирования, фулвестрант, любой ингибитор PI3K, mTOR или AKT.
5. Пациент имеет известную гиперчувствительность к алпелисибу или фулвестранту или к любому из вспомогательных веществ алпелисиба или фулвестранта.
6. Пациент одновременно использует другую противораковую терапию.
7. Пациент перенес операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов операции.

8. У пациента имеется поражение центральной нервной системы (ЦНС), которое не соответствует ВСЕМ следующим критериям:

   • завершенное предшествующее лечение (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) по поводу метастазов в ЦНС ≥ 14 дней до начала исследования и
   • Опухоль ЦНС клинически стабильна на момент скрининга и
   • пациент не получает стероиды и/или антиэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, при метастазах в головной мозг
9. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
10. Пациент придерживается кетогенной диеты и не желает менять диету.
11. У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании.
12. У пациента в настоящее время задокументирован пневмонит (компьютерная томография грудной клетки, выполненная на исходном уровне с целью оценки опухоли, должна быть пересмотрена, чтобы подтвердить отсутствие соответствующих легочных осложнений).

13. Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды за 7 дней до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.

    Примечание. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: однократные дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные).

14. Сексуально активные мужчины, если они не стерилизованы (как минимум за 6 месяцев до скрининга) или не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение как минимум 8 месяцев после прекращения приема алпелисиба и/или фулвестранта. .
15. Участие в предыдущем исследовательском исследовании в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
16. Не способен понимать и выполнять учебные инструкции и требования.
17. История острого панкреатита в течение 1 года после скрининга или хронический панкреатит в анамнезе.