Využití cirkulující nádorové DNA k zintenzivnění pooperační léčby pacientů s resekcí rakoviny tlustého střeva (ERASE-CRC)

Kritéria pro zařazení, část I, adjuvantní fáze:

• Písemný informovaný souhlas s postupy studie;
• 18 - 70 let ECOG Performance Status ≤ 1 nebo 71-75 let s ECOG Performance Status 0;
• Histologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva stadia III nebo vysoce rizikové stadium II včetně intraperitoneálního karcinomu rekta. Rakoviny tlustého střeva stadia II jsou definovány jako vysoce rizikové, pokud alespoň jeden hlavní prognostický faktor (pT4, méně než 12 vyšetřených uzlin, klinický obraz s perforací střeva) nebo alespoň dva menší prognostické faktory (stupeň 3 nebo 4, klinický obraz s obstrukcí střev, jsou hlášeny histologické známky vaskulární nebo lymfatické nebo perineurální invaze, vysoké předoperační hladiny CEA);
• Kurativní operace provedená ne méně než 4 a ne více než 12 týdnů před randomizací (v závislosti na výsledcích analýzy ct-DNA jsou povoleny až 2 cykly FOLFOX/CAPOX pro zahájení adjuvantní léčby během 8-10 týdnů po operaci);
• Kontrastní CT vyšetření hrudníku a břicha (nebo MRI břicha a CT hrudníku, pokud je kontrastní CT vyšetření kontraindikováno) provedené po operaci a před randomizací bez známek metastatického onemocnění;
• Dostupnost nádorové tkáně fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) z chirurgického vzorku a krevního vzorku pro analýzu ct-DNA během 28 dnů před randomizací;
• Pozitivní ct-DNA po operaci (centrální hodnocení);
• Neutrofily ≥1,5 x 109/l, krevní destičky ≥100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horních normálních limitů (UNL), ASAT (SGOT) a/nebo ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (nebo < 5 x UNL v případě jaterních metastáz), alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x UNL ( nebo <5 x UNL v případě jaterních metastáz);
• clearance kreatininu ≥50 ml/min nebo sérový kreatinin ≤1,5 ​​x UNL;
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningové návštěvě negativní těhotenský test z krve. Pro tuto studii jsou ženy ve fertilním věku definovány jako všechny ženy po pubertě, pokud účastnice nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 12 měsíců, nejsou chirurgicky sterilní nebo sexuálně neaktivní. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey je však jedno měření FSH nedostatečné;
• Subjekty a jejich partneři musí být ochotni vyhnout se těhotenství během studie. Muži s partnerkami ve fertilním věku a ženy ve fertilním věku proto musí být ochotni používat vhodnou antikoncepci.

Antikoncepce, počínaje během screeningové návštěvy studie během období studie až do 180 dnů po poslední dávce chemoterapie. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt; - Vůle a schopnost dodržovat protokol.

Kritéria pro zařazení, část II, postadjuvantní fáze:

• Písemný informovaný souhlas s postupy studie;
• ≥ 18 let;
• Histologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva stadia III nebo vysoce rizikové stadium II včetně intraperitoneálního karcinomu rekta. Rakoviny tlustého střeva stadia II jsou definovány jako vysoce rizikové, pokud alespoň jeden hlavní prognostický faktor (pT4, méně než 12 vyšetřených uzlin, klinický obraz s perforací střeva) nebo alespoň dva menší prognostické faktory (stupeň 3 nebo 4, klinický obraz s obstrukcí střev, jsou hlášeny histologické známky vaskulární nebo lymfatické nebo perineurální invaze, vysoké předoperační hladiny CEA);
• Adjuvantní léčba obsahující fluoropyrimidin a oxaliplatinu po dobu nejméně 3 měsíců (6 cyklů léčby 5-fluorouracilem a oxaliplatinou nebo 4 cykly léčby na bázi kapecitabinu a oxaliplatiny) a ne déle než 6 měsíců (12 cyklů léčby 5-fluorouracilem a terapie na bázi oxaliplatiny nebo 8 cyklů kapecitabinu a terapie na bázi oxaliplatiny);
• Kontrastní CT vyšetření hrudníku a břicha (nebo MRI břicha a CT hrudníku, pokud je kontrastní CT vyšetření kontraindikováno) provedené do 4 týdnů od ukončení adjuvantní léčby a 28 dní před randomizací;
• Dostupnost nádorové tkáně FFPE z chirurgického vzorku a vzorku krve pro analýzu ct-DNA během 28 dnů před randomizací;
• Pozitivní ct-DNA po ukončení adjuvantní léčby (centrálně laboratorní hodnocení);
• Stav výkonu ECOG ≤ 1;
• Neutrofily ≥1,5 x 109/l, krevní destičky ≥100 x 109/l, Hgb ≥9 g/dl;
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horních normálních limitů (UNL), ASAT (SGOT) a/nebo ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (nebo < 5 x UNL v případě jaterních metastáz), alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x UNL ( nebo <5 x UNL v případě jaterních metastáz);
• clearance kreatininu ≥ 50 ml/min nebo sérový kreatinin ≤ 1,5 x UNL;
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningové návštěvě negativní těhotenský test z krve. Pro tuto studii jsou ženy ve fertilním věku definovány jako všechny ženy po pubertě, pokud účastnice nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 12 měsíců, nejsou chirurgicky sterilní nebo sexuálně neaktivní. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey je však jedno měření FSH nedostatečné;
• Subjekty a jejich partneři musí být ochotni vyhnout se těhotenství během studie. Muži s partnerkami ve fertilním věku a ženy ve fertilním věku proto musí být ochotni používat vhodnou antikoncepci.

Antikoncepce, počínaje během screeningové návštěvy studie během období studie až do 180 dnů po poslední dávce chemoterapie. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt;

- Vůle a schopnost dodržovat protokol.

Kritéria vyloučení:

• Část 1, adjuvantní fáze a část 2, post-adjuvantní fáze
• Jakékoli známky metastatického onemocnění (radiologické nebo patologické metastázy);
• Makroskopický nebo mikroskopický průkaz reziduálního tumoru (R1 nebo R2 resekce) po operaci;
• Jiné souběžné malignity nebo malignity diagnostikované během posledních 5 let s výjimkou lokalizovaného bazaliomu a spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu děložního čípku in situ;
• Pouze pro část 1: pacient s úplným deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPYD) (homozygotní z následujících polymorfismů DPYD: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Anamnéza nebo důkaz při fyzikálním vyšetření onemocnění CNS, pokud není adekvátně léčeno;
• Klinické příznaky podvýživy;
• Aktivní nekontrolované infekce nebo jiné klinicky relevantní souběžné onemocnění kontraindikující podávání chemoterapie;
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie;
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, například cerebrovaskulární příhody (≤6 měsíců), infarkt myokardu (≤6 měsíců), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání II. nebo vyššího stupně New York Heart Association (NYHA), závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu;
• Významné cévní onemocnění (tj. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) do 6 měsíců od zařazení do studie;
• Nedostatek fyzické integrity horního gastrointestinálního traktu, malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky;
• Léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během 30 dnů před zařazením nebo 2 poločasy zkoušeného činidla (podle toho, co je delší);
• Známá přecitlivělost na zkoušené léky nebo přecitlivělost na jakoukoli jinou složku zkoušených léčiv;
• Jakékoli souběžné léky kontraindikované pro použití se zkušebními léky podle informací o produktech farmaceutických společností;
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku s pozitivním nebo žádným těhotenským testem při screeningu. Sexuálně aktivní muži a ženy (ve fertilním věku) neochotní používat antikoncepci (jak je definováno v části 5.5) během studie a do 180 dnů po poslední léčbě ze studie.