Sfruttare il DNA tumorale circolante per intensificare il trattamento postoperatorio dei pazienti con carcinoma del colon resecato (ERASE-CRC)

Criteri di inclusione, parte I, fase adiuvante:

• Consenso informato scritto alle procedure di studio;
• 18-70 anni Performance Status ECOG ≤ 1 o 71-75 anni con Performance Status ECOG 0;
• Adenocarcinoma del colon di stadio III o stadio II ad alto rischio confermato istologicamente, incluso carcinoma del retto intraperitoneale. I tumori del colon in stadio II sono definiti ad alto rischio se almeno un fattore prognostico maggiore (pT4, meno di 12 linfonodi esaminati, presentazione clinica con perforazione intestinale) o almeno due fattori prognostici minori (grado 3 o 4, presentazione clinica con occlusione intestinale, sono riportati segni istologici di invasione vascolare o linfatica o perineurale, elevati livelli preoperatori di CEA);
• Chirurgia curativa eseguita non meno di 4 e non più di 12 settimane prima della randomizzazione (in attesa dei risultati dell'analisi del ct-DNA, sono consentiti fino a 2 cicli di FOLFOX/CAPOX per iniziare il trattamento adiuvante entro 8-10 settimane dall'intervento);
• TC del torace e dell'addome con mezzo di contrasto (o RM dell'addome e TC del torace se la TC con mezzo di contrasto è controindicata) eseguita dopo l'intervento chirurgico e prima della randomizzazione senza evidenza di malattia metastatica;
• Disponibilità di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dal campione chirurgico e dal campione di sangue per l'analisi del ct-DNA entro 28 giorni prima della randomizzazione;
• ct-DNA positivo dopo intervento chirurgico (valutazione centrale);
• Neutrofili ≥1,5 x 109/L, piastrine ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte i limiti normali superiori (UNL), ASAT (SGOT) e/o ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (o <5 x UNL in caso di metastasi epatiche), fosfatasi alcalina ≤2,5 x UNL ( o <5 x UNL in caso di metastasi epatiche);
• Clearance della creatinina ≥50 ml/min o creatinina sierica ≤1,5 ​​x UNL;
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo alla visita di screening. Per questo studio, le donne in età fertile sono definite come tutte le donne dopo la pubertà, a meno che le partecipanti non siano in postmenopausa da almeno 12 mesi, siano chirurgicamente sterili o sessualmente inattive. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente;
• I soggetti e i loro partner devono essere disposti a evitare la gravidanza durante lo studio. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso femminile in età fertile devono, pertanto, essere disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione.

Contraccezione, a partire durante la visita di screening dello studio per tutto il periodo dello studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto; - Volontà e capacità di rispettare il protocollo.

Criteri di inclusione, parte II, fase post-adiuvante:

• Consenso informato scritto alle procedure di studio;
• ≥ 18 anni di età;
• Adenocarcinoma del colon di stadio III o stadio II ad alto rischio confermato istologicamente, incluso carcinoma del retto intraperitoneale. I tumori del colon in stadio II sono definiti ad alto rischio se almeno un fattore prognostico maggiore (pT4, meno di 12 linfonodi esaminati, presentazione clinica con perforazione intestinale) o almeno due fattori prognostici minori (grado 3 o 4, presentazione clinica con occlusione intestinale, sono riportati segni istologici di invasione vascolare o linfatica o perineurale, elevati livelli preoperatori di CEA);
• Trattamento adiuvante contenente fluoropirimidina e oxaliplatino per almeno 3 mesi (6 cicli di terapia a base di 5-fluorouracile e oxaliplatino o 4 cicli di terapia a base di capecitabina e oxaliplatino) e non più di 6 mesi (12 cicli di terapia a base di 5-fluorouracile e oxaliplatino) terapia a base di oxaliplatino o 8 cicli di capecitabina e terapia a base di oxaliplatino);
• TC del torace e dell'addome con mezzo di contrasto (o RM dell'addome e TC del torace se la TC con mezzo di contrasto è controindicata) eseguita entro 4 settimane dalla fine della terapia adiuvante e 28 giorni prima della randomizzazione;
• Disponibilità di tessuto tumorale FFPE dal campione chirurgico e dal campione di sangue per l'analisi del ct-DNA entro 28 giorni prima della randomizzazione;
• ct-DNA positivo dopo la fine del trattamento adiuvante (valutazione di laboratorio centrale);
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1;
• Neutrofili ≥1,5 x 109/L, piastrine ≥100 x 109/L, Hgb ≥9 g/dl;
• Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte i limiti normali superiori (UNL), ASAT (SGOT) e/o ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (o <5 x UNL in caso di metastasi epatiche), fosfatasi alcalina ≤2,5 x UNL ( o <5 x UNL in caso di metastasi epatiche);
• Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min o creatinina sierica ≤1,5 ​​x UNL;
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo alla visita di screening. Per questo studio, le donne in età fertile sono definite come tutte le donne dopo la pubertà, a meno che le partecipanti non siano in postmenopausa da almeno 12 mesi, siano chirurgicamente sterili o sessualmente inattive. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente.
• I soggetti e i loro partner devono essere disposti a evitare la gravidanza durante lo studio. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso femminile in età fertile devono, pertanto, essere disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione.

Contraccezione, a partire durante la visita di screening dello studio per tutto il periodo dello studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto;

- Volontà e capacità di rispettare il protocollo.

Criteri di esclusione:

• Parte 1, fase adiuvante e Parte 2, fase post-adiuvante
• Qualsiasi evidenza di malattia metastatica (metastasi radiologiche o patologiche);
• Evidenza macroscopica o microscopica di tumore residuo (resezioni R1 o R2) dopo intervento chirurgico;
• Altri tumori maligni coesistenti o diagnosticati negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose localizzato o del carcinoma cervicale in situ;
• Solo per la Parte 1: paziente con deficit completo di diidropirimidina deidrogenasi (DPYD) (omozigote dei seguenti polimorfismi DPYD: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di malattia del SNC a meno che non sia adeguatamente trattata;
• Segni clinici di malnutrizione;
• Infezioni attive non controllate o altre malattie concomitanti clinicamente rilevanti che controindicano la somministrazione di chemioterapia;
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia;
• Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari, ad esempio accidenti cerebrovascolari (≤6 mesi), infarto del miocardio (≤6 mesi), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), grave aritmia cardiaca che richiede farmaci;
• Malattia vascolare significativa (es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio;
• Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento o incapacità di assumere farmaci per via orale;
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento o 2 emivite dell'agente sperimentale (a seconda di quale sia la più lunga);
• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o ipersensibilità a qualsiasi altro componente dei farmaci sperimentali;
• Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con i farmaci sperimentali secondo le informazioni sul prodotto delle case farmaceutiche;
• Donne in gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile con test di gravidanza positivo o assente allo screening. - Maschi e femmine sessualmente attivi (in età fertile) non disposti a praticare la contraccezione (come definito nella sezione 5.5) durante lo studio e fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento di prova.