Utnyttja cirkulerande tumör-DNA för att intensifiera den postoperativa behandlingen Resekerade tjocktarmscancerpatienter (ERASE-CRC)

Inklusionskriterier, del I, adjuvansfas:

• Skriftligt informerat samtycke till studieprocedurer;
• 18 - 70 års ålder ECOG Performance Status ≤ 1 eller 71-75 år med ECOG Performance Status 0;
• Histologiskt bekräftat stadium III eller högrisk stadium II adenokarcinom i kolon inklusive intraperitoneal rektalcancer. Steg II koloncancer definieras med hög risk om minst en större prognostisk faktor (pT4, färre än 12 noder undersökta, klinisk presentation med tarmperforation) eller minst två mindre prognostiska faktorer (grad 3 eller 4, klinisk presentation med tarmobstruktion, histologiska tecken på vaskulär eller lymfatisk eller perineural invasion, höga preoperativa CEA-nivåer) rapporteras;
• Kurativ kirurgi utförd inte mindre än 4 och inte mer än 12 veckor före randomisering (i väntan på resultat av ct-DNA-analys, upp till 2 cykler av FOLFOX/CAPOX tillåts för att påbörja den adjuvanta behandlingen inom 8-10 veckor efter operationen);
• Kontrastförstärkt bröst- och buk-CT-skanning (eller mag-MRT och bröst-CT om kontrastförstärkt datortomografi är kontraindicerat) utförd efter operationen och före randomisering utan tecken på metastaserande sjukdom;
• Tillgänglighet av formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad från det kirurgiska provet och blodprovet för ct-DNA-analys inom 28 dagar före randomisering;
• Positivt ct-DNA efter operation (central bedömning);
• Neutrofiler ≥1,5 x 109/L, blodplättar ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger de övre normala gränserna (UNL), ASAT (SGOT) och/eller ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (eller <5 x UNL i fallet med levermetastaser), alkaliskt fosfatas ≤2,5 x UNL ( eller <5 x UNL vid levermetastaser);
• Kreatininclearance ≥50 ml/min eller serumkreatinin ≤1,5 ​​x UNL;
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt blodgraviditetstest vid screeningbesöket. För denna studie definieras fertila kvinnor som alla kvinnor efter puberteten, såvida inte deltagarna är postmenopausala i minst 12 månader, är kirurgiskt sterila eller är sexuellt inaktiva. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig;
• Försökspersoner och deras partner måste vara villiga att undvika graviditet under rättegången. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste därför vara villiga att använda adekvat preventivmedel.

Preventivmedel, med start under studiescreeningsbesöket under hela studieperioden upp till 180 dagar efter den sista dosen av kemoterapi. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten; - Vilja och förmåga att följa protokollet.

Inklusionskriterier, del II, post-adjuvant fas:

• Skriftligt informerat samtycke till studieprocedurer;
• ≥ 18 år gammal;
• Histologiskt bekräftat stadium III eller högrisk stadium II adenokarcinom i kolon inklusive intraperitoneal rektalcancer. Steg II koloncancer definieras med hög risk om minst en större prognostisk faktor (pT4, färre än 12 noder undersökta, klinisk presentation med tarmperforation) eller minst två mindre prognostiska faktorer (grad 3 eller 4, klinisk presentation med tarmobstruktion, histologiska tecken på vaskulär eller lymfatisk eller perineural invasion, höga preoperativa CEA-nivåer) rapporteras;
• Adjuvantbehandling innehållande fluorpyrimidin och oxaliplatin i minst 3 månader (6 cykler av 5-fluorouracil och oxaliplatin-baserad terapi eller 4 cykler med capecitabin och oxaliplatin-baserad terapi) och högst 6 månader (12 cykler med 5-fluorouracil och oxaliplatin-baserad terapi eller 8 cykler av capecitabin och oxaliplatin-baserad terapi);
• Kontrastförstärkt bröst- och buk-CT-skanning (eller mag-MRT och bröst-CT om kontrastförstärkt datortomografi är kontraindicerat) utförs inom 4 veckor från slutet av adjuvant terapi och 28 dagar före randomisering;
• Tillgänglighet av FFPE-tumörvävnad från det kirurgiska provet och blodprovet för ct-DNA-analys inom 28 dagar före randomisering;
• Positivt ct-DNA efter avslutad adjuvansbehandling (central laboratoriebedömning);
• ECOG-prestandastatus ≤ 1;
• Neutrofiler ≥1,5 x 109/L, blodplättar ≥100 x 109/L, Hgb ≥9 g/dl;
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger de övre normala gränserna (UNL), ASAT (SGOT) och/eller ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (eller <5 x UNL i fallet med levermetastaser), alkaliskt fosfatas ≤2,5 x UNL ( eller <5 x UNL vid levermetastaser);
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min eller serumkreatinin ≤1,5 ​​x UNL;
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt blodgraviditetstest vid screeningbesöket. För denna studie definieras fertila kvinnor som alla kvinnor efter puberteten, såvida inte deltagarna är postmenopausala i minst 12 månader, är kirurgiskt sterila eller är sexuellt inaktiva. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig.
• Försökspersoner och deras partner måste vara villiga att undvika graviditet under rättegången. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste därför vara villiga att använda adekvat preventivmedel.

Preventivmedel, med start under studiescreeningsbesöket under hela studieperioden upp till 180 dagar efter den sista dosen av kemoterapi. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten;

- Vilja och förmåga att följa protokollet.

Exklusions kriterier:

• Del 1, adjuvansfas och Del 2, postadjuvansfas
• Alla tecken på metastaserande sjukdom (radiologisk eller patologisk metastasering);
• Makroskopiska eller mikroskopiska bevis på kvarvarande tumör (R1- eller R2-resektioner) efter operation;
• Andra samexisterande maligniteter eller maligniteter diagnostiserade under de senaste 5 åren med undantag av lokaliserad basal- och skivepitelcancer eller livmoderhalscancer in situ;
• Endast för del 1: patient med fullständig dihydropyrimidindehydrogenas (DPYD)-brist (homozygot av följande DPYD-polymorfismer: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Anamnes eller bevis vid fysisk undersökning av CNS-sjukdom om den inte behandlas adekvat;
• Kliniska tecken på undernäring;
• Aktiva okontrollerade infektioner eller annan kliniskt relevant samtidig sjukdom som kontraindikerar administrering av kemoterapi;
• Bevis på blödande diates eller koagulopati;
• Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) hjärt-kärlsjukdom, till exempel cerebrovaskulära olyckor (≤6 månader), hjärtinfarkt (≤6 månader), instabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre kronisk hjärtsvikt, allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering;
• Betydande vaskulär sjukdom (dvs. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader efter studieregistreringen;
• Brist på fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen, malabsorptionssyndrom eller oförmåga att ta oral medicin;
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 30 dagar före inskrivning eller 2 halveringstider för prövningsmedel (beroende på vilket som är längre);
• Känd överkänslighet mot försöksläkemedel eller överkänslighet mot någon annan komponent i försöksläkemedlen;
• Eventuella samtidiga läkemedel som är kontraindicerade för användning med prövningsläkemedlen enligt produktinformationen från läkemedelsföretagen;
• Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder med antingen positivt eller inget graviditetstest vid screening. Sexuellt aktiva män och kvinnor (i fertil ålder) som är ovilliga att använda preventivmedel (enligt definitionen i avsnitt 5.5) under studien och fram till 180 dagar efter den sista försöksbehandlingen.