Exploitation de l'ADN tumoral circulant pour intensifier le traitement postopératoire des patients atteints d'un cancer du côlon réséqué (ERASE-CRC)

Critères d'inclusion, partie I, phase adjuvante :

• Consentement éclairé écrit aux procédures d'étude ;
• 18 - 70 ans Statut de performance ECOG ≤ 1 ou 71-75 ans avec statut de performance ECOG 0 ;
• Adénocarcinome du côlon de stade III ou de stade II à haut risque confirmé histologiquement, y compris le cancer du rectum intrapéritonéal. Les cancers du côlon de stade II sont définis à haut risque si au moins un facteur pronostique majeur (pT4, moins de 12 ganglions examinés, présentation clinique avec perforation intestinale) ou au moins deux facteurs pronostiques mineurs (grade 3 ou 4, présentation clinique avec occlusion intestinale, des signes histologiques d'envahissement vasculaire ou lymphatique ou périneural, taux élevés d'ACE préopératoire) sont rapportés ;
• Chirurgie curative effectuée au moins 4 et au plus 12 semaines avant la randomisation (en attendant les résultats de l'analyse ct-ADN, jusqu'à 2 cycles de FOLFOX/CAPOX sont autorisés pour commencer le traitement adjuvant dans les 8 à 10 semaines après la chirurgie) ;
• TDM thoracique et abdominale avec contraste (ou IRM abdominale et TDM thoracique si la tomodensitométrie avec contraste est contre-indiquée) réalisée après la chirurgie et avant la randomisation sans signe de maladie métastatique ;
• Disponibilité de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) à partir de l'échantillon chirurgical et de l'échantillon de sang pour l'analyse de l'ADNct dans les 28 jours précédant la randomisation ;
• ct-ADN positif après chirurgie (évaluation centrale) ;
• Neutrophiles ≥1,5 x 109/L, Plaquettes ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl ;
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (UNL), ASAT (SGOT) et/ou ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (ou < 5 x UNL en cas de métastases hépatiques), phosphatase alcaline ≤ 2,5 x UNL ( ou <5 x UNL en cas de métastases hépatiques) ;
• Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ou créatinine sérique ≤ 1,5 x UNL ;
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif lors de la visite de dépistage. Pour cet essai, les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes après la puberté, sauf si les participantes sont ménopausées depuis au moins 12 mois, sont chirurgicalement stériles ou sexuellement inactives. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante ;
• Les sujets et leurs partenaires doivent être disposés à éviter une grossesse pendant l'essai. Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer et les sujets féminins en âge de procréer doivent donc être disposés à utiliser une contraception adéquate.

Contraception, commençant lors de la visite de dépistage de l'étude tout au long de la période d'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose de chimiothérapie. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet ; - Volonté et capacité à respecter le protocole.

Critères d'inclusion, partie II, phase post-adjuvante :

• Consentement éclairé écrit aux procédures d'étude ;
• ≥ 18 ans ;
• Adénocarcinome du côlon de stade III ou de stade II à haut risque confirmé histologiquement, y compris le cancer du rectum intrapéritonéal. Les cancers du côlon de stade II sont définis à haut risque si au moins un facteur pronostique majeur (pT4, moins de 12 ganglions examinés, présentation clinique avec perforation intestinale) ou au moins deux facteurs pronostiques mineurs (grade 3 ou 4, présentation clinique avec occlusion intestinale, des signes histologiques d'envahissement vasculaire ou lymphatique ou périneural, taux élevés d'ACE préopératoire) sont rapportés ;
• Traitement adjuvant contenant de la fluoropyrimidine et de l'oxaliplatine pendant au moins 3 mois (6 cycles de traitement à base de 5-fluorouracile et oxaliplatine ou 4 cycles de traitement à base de capécitabine et oxaliplatine) et pas plus de 6 mois (12 cycles de traitement à base de 5-fluorouracile et thérapie à base d'oxaliplatine ou 8 cycles de thérapie à base de capécitabine et d'oxaliplatine) ;
• Scanner thoracique et abdominal avec contraste (ou IRM abdominale et scanner thoracique si le scanner avec contraste est contre-indiqué) réalisé dans les 4 semaines suivant la fin du traitement adjuvant et 28 jours avant la randomisation ;
• Disponibilité du tissu tumoral FFPE à partir de l'échantillon chirurgical et de l'échantillon de sang pour l'analyse de l'ADN-ct dans les 28 jours précédant la randomisation ;
• ADN-ct positif après la fin du traitement adjuvant (évaluation centralisée en laboratoire) ;
• Statut de performance ECOG ≤ 1 ;
• Neutrophiles ≥1,5 x 109/L, Plaquettes ≥100 x 109/L, Hgb ≥9 g/dl ;
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (UNL), ASAT (SGOT) et/ou ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (ou < 5 x UNL en cas de métastases hépatiques), phosphatase alcaline ≤ 2,5 x UNL ( ou <5 x UNL en cas de métastases hépatiques) ;
• Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min ou créatinine sérique ≤ 1,5 x UNL ;
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif lors de la visite de dépistage. Pour cet essai, les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes après la puberté, sauf si les participantes sont ménopausées depuis au moins 12 mois, sont chirurgicalement stériles ou sexuellement inactives. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante.
• Les sujets et leurs partenaires doivent être disposés à éviter une grossesse pendant l'essai. Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer et les sujets féminins en âge de procréer doivent donc être disposés à utiliser une contraception adéquate.

Contraception, commençant lors de la visite de dépistage de l'étude tout au long de la période d'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose de chimiothérapie. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet ;

- Volonté et capacité à respecter le protocole.

Critère d'exclusion:

• Partie 1, phase adjuvante et Partie 2, phase post-adjuvante
• Tout signe de maladie métastatique (métastase radiologique ou pathologique) ;
• Preuve macroscopique ou microscopique de tumeur résiduelle (résections R1 ou R2) après la chirurgie ;
• Autres affections malignes coexistantes ou affections malignes diagnostiquées au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire et épidermoïde localisé ou du cancer du col de l'utérus in situ ;
• Pour la partie 1 uniquement : patient présentant un déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPYD) (homozygote des polymorphismes DPYD suivants : c1679GG, c1905+1AA, c2846TT) ;
• Antécédents ou preuves à l'examen physique d'une maladie du SNC à moins d'un traitement adéquat ;
• Signes cliniques de malnutrition ;
• Infections actives non contrôlées ou autres maladies concomitantes cliniquement pertinentes contre-indiquant l'administration d'une chimiothérapie ;
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie ;
• Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire, par exemple accidents vasculaires cérébraux (≤6 mois), infarctus du myocarde (≤6 mois), angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA), arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ;
• Maladie vasculaire importante (c.-à-d. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle récente) dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude ;
• Manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, syndrome de malabsorption ou incapacité à prendre des médicaments par voie orale ;
• Traitement avec n'importe quel médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription ou 2 demi-vies d'agent expérimental (selon la plus longue);
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'essai ou hypersensibilité à tout autre composant des médicaments à l'essai ;
• Tout médicament concomitant dont l'utilisation avec les médicaments à l'essai est contre-indiquée selon les informations sur les produits des sociétés pharmaceutiques ;
• Femmes enceintes ou allaitantes. Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif ou nul lors du dépistage. Hommes et femmes sexuellement actifs (en âge de procréer) ne souhaitant pas pratiquer la contraception (telle que définie à la rubrique 5.5) pendant l'étude et jusqu'à 180 jours après le dernier traitement d'essai.