Wykorzystanie krążącego DNA guza w celu zintensyfikowania leczenia pooperacyjnego pacjentów z rakiem jelita grubego po resekcji (ERASE-CRC)

Kryteria włączenia, część I, faza adiuwantowa:

• Pisemna świadoma zgoda na procedury badawcze;
• 18-70 lat Status sprawności ECOG ≤ 1 lub 71-75 lat ze Statusem sprawności ECOG 0;
• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak okrężnicy w stadium III lub stadium II wysokiego ryzyka, w tym śródotrzewnowy rak odbytnicy. Raki okrężnicy w stadium II są definiowane jako obarczone dużym ryzykiem, jeśli występuje co najmniej jeden główny czynnik prognostyczny (pT4, mniej niż 12 zbadanych węzłów chłonnych, obraz kliniczny z perforacją jelita) lub co najmniej dwa drugorzędne czynniki prognostyczne (stopień 3 lub 4, obraz kliniczny z niedrożnością jelit, zgłaszane są objawy histologiczne inwazji naczyniowej, limfatycznej lub okołonerwowej, wysoki poziom CEA przed operacją);
• Operacja radykalna przeprowadzona nie krócej niż 4 i nie więcej niż 12 tygodni przed randomizacją (w oczekiwaniu na wyniki analizy ct-DNA dopuszcza się do 2 cykli FOLFOX/CAPOX, aby rozpocząć leczenie uzupełniające w ciągu 8-10 tygodni po operacji);
• TK klatki piersiowej i jamy brzusznej z kontrastem (lub MRI jamy brzusznej i TK klatki piersiowej, jeśli tomografia komputerowa z kontrastem jest przeciwwskazana) wykonane po zabiegu chirurgicznym i przed randomizacją bez cech przerzutów;
• Dostępność utrwalonej w formalinie, zatopionej w parafinie (FFPE) tkanki nowotworowej z próbki chirurgicznej i próbki krwi do analizy ct-DNA w ciągu 28 dni przed randomizacją;
• Dodatni ct-DNA po operacji (ocena centralna);
• Neutrofile ≥1,5 x 109/l, płytki krwi ≥100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy (UNL), AspAT (SGOT) i/lub ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (lub <5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby), fosfataza alkaliczna ≤2,5 x UNL ( lub <5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby);
• Klirens kreatyniny ≥50 ml/min lub kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x UNL;
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas wizyty przesiewowej. W tym badaniu kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że uczestniczki są po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy, są chirurgicznie bezpłodne lub nieaktywne seksualnie. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający;
• Badane i ich partnerzy muszą chcieć uniknąć ciąży podczas badania. Dlatego mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym oraz kobiety w wieku rozrodczym muszą chcieć stosować odpowiednią antykoncepcję.

Antykoncepcja, rozpoczynająca się podczas wizyty przesiewowej w ramach badania przez cały okres badania do 180 dni po ostatniej dawce chemioterapii. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki; - Wola i zdolność do przestrzegania protokołu.

Kryteria włączenia, część II, faza poadiuwantowa:

• Pisemna świadoma zgoda na procedury badawcze;
• ≥ 18 lat;
• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak okrężnicy w stadium III lub stadium II wysokiego ryzyka, w tym śródotrzewnowy rak odbytnicy. Raki okrężnicy w stadium II są definiowane jako obarczone dużym ryzykiem, jeśli występuje co najmniej jeden główny czynnik prognostyczny (pT4, mniej niż 12 zbadanych węzłów chłonnych, obraz kliniczny z perforacją jelita) lub co najmniej dwa drugorzędne czynniki prognostyczne (stopień 3 lub 4, obraz kliniczny z niedrożnością jelit, zgłaszane są objawy histologiczne inwazji naczyniowej, limfatycznej lub okołonerwowej, wysoki poziom CEA przed operacją);
• Leczenie uzupełniające zawierające fluoropirymidynę i oksaliplatynę przez co najmniej 3 miesiące (6 cykli terapii opartej na 5-fluorouracylu i oksaliplatynie lub 4 cykle terapii opartej na kapecytabinie i oksaliplatynie) i nie dłużej niż 6 miesięcy (12 cykli terapii opartej na 5-fluorouracylu i oksaliplatynie) terapia oparta na oksaliplatynie lub 8 cykli kapecytabiny i terapia oparta na oksaliplatynie);
• TK klatki piersiowej i jamy brzusznej z kontrastem (lub MRI jamy brzusznej i TK klatki piersiowej, jeśli tomografia komputerowa z kontrastem jest przeciwwskazana) wykonane w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia uzupełniającego i 28 dni przed randomizacją;
• Dostępność tkanki guza FFPE z próbki chirurgicznej i próbki krwi do analizy ct-DNA w ciągu 28 dni przed randomizacją;
• Dodatni wynik ct-DNA po zakończeniu leczenia uzupełniającego (centralna ocena laboratoryjna);
• Stan sprawności ECOG ≤ 1;
• Neutrofile ≥1,5 x 109/l, płytki krwi ≥100 x 109/l, Hgb ≥9 g/dl;
• Bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy (UNL), AspAT (SGOT) i/lub ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (lub <5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby), fosfataza alkaliczna ≤2,5 x UNL ( lub <5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby);
• Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min lub kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x UNL;
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas wizyty przesiewowej. W tym badaniu kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że uczestniczki są po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy, są chirurgicznie bezpłodne lub nieaktywne seksualnie. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający;
• Badane i ich partnerzy muszą chcieć uniknąć ciąży podczas badania. Dlatego mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym oraz kobiety w wieku rozrodczym muszą chcieć stosować odpowiednią antykoncepcję.

Antykoncepcja, rozpoczynająca się podczas wizyty przesiewowej w ramach badania przez cały okres badania do 180 dni po ostatniej dawce chemioterapii. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki;

- Wola i zdolność do przestrzegania protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• Część 1, faza adiuwantowa i Część 2, faza postadiuwantowa
• Wszelkie dowody choroby przerzutowej (przerzuty radiologiczne lub patologiczne);
• Makroskopowe lub mikroskopowe dowody pozostałości guza (resekcje R1 lub R2) po operacji;
• Inne współistniejące nowotwory złośliwe lub nowotwory rozpoznane w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem zlokalizowanego raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego lub raka szyjki macicy in situ;
• Tylko dla części 1: pacjent z całkowitym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPYD) (homozygota następujących polimorfizmów DPYD: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Historia lub dowody na podstawie badania fizykalnego choroby OUN, chyba że jest odpowiednio leczona;
• Kliniczne objawy niedożywienia;
• Czynne niekontrolowane zakażenia lub inne istotne klinicznie choroby współistniejące przeciwwskazające do chemioterapii;
• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii;
• Klinicznie istotne (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa, na przykład incydenty naczyniowo-mózgowe (≤6 miesięcy), zawał mięśnia sercowego (≤6 miesięcy), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA), poważna arytmia serca wymagająca leczenia;
• Poważna choroba naczyniowa (tj. tętniak aorty wymagający operacji chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania;
• Brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego, zespół złego wchłaniania lub niemożność przyjmowania leków doustnych;
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub 2 okresy półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy);
• Znana nadwrażliwość na badane leki lub nadwrażliwość na jakikolwiek inny składnik badanych leków;
• Wszelkie leki towarzyszące przeciwwskazane do stosowania z lekami próbnymi zgodnie z informacjami o produkcie firm farmaceutycznych;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego lub bez testu ciążowego podczas badania przesiewowego. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety (w wieku rozrodczym) niechętni do stosowania antykoncepcji (zgodnie z definicją w punkcie 5.5) podczas badania i do 180 dni po ostatnim leczeniu próbnym.