Использование циркулирующей ДНК опухоли для интенсификации послеоперационного лечения пациентов с резецированным раком толстой кишки (ERASE-CRC)

Критерии включения, часть I, адъювантная фаза:

• Письменное информированное согласие на процедуры исследования;
• 18–70 лет ECOG Performance Status ≤ 1 или 71–75 лет с ECOG Performance Status 0;
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома толстой кишки III или II стадии высокого риска, включая внутрибрюшинный рак прямой кишки. Рак толстой кишки II стадии определяется как относящийся к группе высокого риска при наличии по крайней мере одного основного прогностического фактора (pT4, менее 12 исследованных узлов, клиническая картина с перфорацией кишечника) или по крайней мере двух второстепенных прогностических факторов (степень 3 или 4, клиническая картина с кишечной непроходимостью, имеются гистологические признаки сосудистой, лимфатической или периневральной инвазии, высокие предоперационные уровни РЭА);
• Радикальное хирургическое вмешательство выполнено не менее чем за 4 и не более чем за 12 недель до рандомизации (до получения результатов анализа кт-ДНК допускается до 2 циклов FOLFOX/CAPOX для начала адъювантного лечения в течение 8-10 недель после операции);
• КТ грудной клетки и брюшной полости с контрастным усилением (или МРТ брюшной полости и КТ грудной клетки, если КТ с контрастным усилением противопоказана), выполненная после операции и до рандомизации без признаков метастатического заболевания;
• Наличие фиксированной формалином и залитой парафином (FFPE) опухолевой ткани из операционного образца и образца крови для анализа ct-ДНК в течение 28 дней до рандомизации;
• Положительная ct-ДНК после операции (центральная оценка);
• Нейтрофилы ≥1,5 x 109/л, тромбоциты ≥100 x 109/л, Hgb ≥ 9 г/дл;
• Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВНЛ), ASAT (SGOT) и/или ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (или <5 x UNL в случае метастазов в печень), щелочная фосфатаза ≤2,5 x UNL ( или <5 x UNL в случае метастазов в печень);
• Клиренс креатинина ≥50 мл/мин или креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x UNL;
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность во время скринингового визита. В этом испытании женщинами с детородным потенциалом считаются все женщины после полового созревания, за исключением случаев, когда участницы находятся в постменопаузе не менее 12 месяцев, хирургически бесплодны или сексуально неактивны. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно;
• Субъекты и их партнеры должны быть готовы избежать беременности во время испытания. Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста и субъекты женского пола детородного возраста, следовательно, должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию.

Контрацепция, начиная с визита для скрининга исследования в течение всего периода исследования до 180 дней после последней дозы химиотерапии. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для субъекта; - Воля и способность соблюдать протокол.

Критерии включения, часть II, постадъювантная фаза:

• Письменное информированное согласие на процедуры исследования;
• ≥ 18 лет;
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома толстой кишки III или II стадии высокого риска, включая внутрибрюшинный рак прямой кишки. Рак толстой кишки II стадии определяется как относящийся к группе высокого риска при наличии по крайней мере одного основного прогностического фактора (pT4, менее 12 исследованных узлов, клиническая картина с перфорацией кишечника) или по крайней мере двух второстепенных прогностических факторов (степень 3 или 4, клиническая картина с кишечной непроходимостью, имеются гистологические признаки сосудистой, лимфатической или периневральной инвазии, высокие предоперационные уровни РЭА);
• Фторпиримидин и оксалиплатинсодержащая адъювантная терапия не менее 3 мес (6 циклов 5-фторурацила и оксалиплатина или 4 цикла капецитабина и оксалиплатина) и не более 6 мес (12 циклов 5-фторурацила и оксалиплатина). терапии на основе оксалиплатина или 8 циклов капецитабина и терапии на основе оксалиплатина);
• КТ грудной клетки и брюшной полости с контрастным усилением (или МРТ брюшной полости и КТ грудной клетки, если КТ с контрастным усилением противопоказана), выполненная в течение 4 недель после окончания адъювантной терапии и за 28 дней до рандомизации;
• Доступность опухолевой ткани FFPE из операционного образца и образца крови для анализа ct-ДНК в течение 28 дней до рандомизации;
• Положительная ct-ДНК после окончания адъювантного лечения (центрально лабораторная оценка);
• Состояние производительности ECOG ≤ 1;
• Нейтрофилы ≥1,5 x 109/л, тромбоциты ≥100 x 109/л, Hgb ≥9 г/дл;
• Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВНЛ), ASAT (SGOT) и/или ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (или <5 x UNL в случае метастазов в печень), щелочная фосфатаза ≤2,5 x UNL ( или <5 x UNL в случае метастазов в печень);
• Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин или креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x UNL;
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность во время скринингового визита. В этом испытании женщинами с детородным потенциалом считаются все женщины после полового созревания, за исключением случаев, когда участницы находятся в постменопаузе не менее 12 месяцев, хирургически бесплодны или сексуально неактивны. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Однако при отсутствии аменореи в течение 12 мес однократного измерения ФСГ недостаточно.
• Субъекты и их партнеры должны быть готовы избежать беременности во время испытания. Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста и субъекты женского пола детородного возраста, следовательно, должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию.

Контрацепция, начиная с визита для скрининга исследования в течение всего периода исследования до 180 дней после последней дозы химиотерапии. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для субъекта;

- Воля и способность соблюдать протокол.

Критерий исключения:

• Часть 1, адъювантная фаза и часть 2, постадъювантная фаза
• Любые признаки метастатического заболевания (рентгенологические или патологические метастазы);
• Макроскопические или микроскопические признаки остаточной опухоли (резекции R1 или R2) после операции;
• Другие сопутствующие злокачественные новообразования или злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 5 лет, за исключением локализованной базально-клеточной и плоскоклеточной карциномы или рака шейки матки in situ;
• Только для части 1: пациент с полным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (DPYD) (гомозиготный по следующим полиморфизмам DPYD: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• История или данные физического осмотра заболевания ЦНС, если не проводилось адекватное лечение;
• Клинические признаки недостаточности питания;
• Активные неконтролируемые инфекции или другие клинически значимые сопутствующие заболевания, противопоказывающие проведение химиотерапии;
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии;
• Клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистое заболевание, например нарушения мозгового кровообращения (≤6 месяцев), инфаркт миокарда (≤6 месяцев), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения;
• Серьезное сосудистое заболевание (т. аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев после включения в исследование;
• Отсутствие физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции или неспособность принимать пероральные препараты;
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до включения в исследование или 2 периода полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше);
• Известная гиперчувствительность к пробным препаратам или гиперчувствительность к любому другому компоненту пробных препаратов;
• Любые сопутствующие препараты, противопоказанные к использованию с исследуемыми препаратами в соответствии с информацией о продукте фармацевтических компаний;
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста с положительным или отсутствующим тестом на беременность при скрининге. Сексуально активные мужчины и женщины (детородного возраста), не желающие использовать противозачаточные средства (как определено в разделе 5.5) во время исследования и в течение 180 дней после последнего пробного лечения.