Circulerend tumor-DNA benutten om de postoperatieve behandeling van patiënten met gereseceerde darmkanker te intensiveren (ERASE-CRC)

Inclusiecriteria, deel I, adjuvansfase:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor studieprocedures;
• 18 - 70 jaar ECOG Performance Status ≤ 1 of 71-75 jaar met ECOG Performance Status 0;
• Histologisch bevestigd stadium III of hoog-risico stadium II adenocarcinoom van colon inclusief intraperitoneale rectumkanker. Darmkanker in stadium II wordt gedefinieerd als een hoog risico indien ten minste één belangrijke prognostische factor (pT4, minder dan 12 onderzochte klieren, klinische presentatie met darmperforatie) of ten minste twee minder belangrijke prognostische factoren (graad 3 of 4, klinische presentatie met darmobstructie, histologische tekenen van vasculaire of lymfatische of perineurale invasie, hoge preoperatieve CEA-waarden) zijn gemeld;
• Curatieve chirurgie uitgevoerd niet minder dan 4 en niet meer dan 12 weken voorafgaand aan randomisatie (in afwachting van resultaten van ct-DNA-analyse, tot 2 cycli van FOLFOX/CAPOX zijn toegestaan ​​om de adjuvante behandeling te starten binnen 8-10 weken na de operatie);
• CT-scan van borstkas en buik met contrastmiddel (of CT-scan van de buik en CT-scan van de borst als CT-scan met contrastmiddel gecontra-indiceerd is) uitgevoerd na de operatie en voorafgaand aan randomisatie zonder bewijs van gemetastaseerde ziekte;
• Beschikbaarheid van in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel van het chirurgische monster en bloedmonster voor ct-DNA-analyse binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie;
• Positief ct-DNA na operatie (centrale beoordeling);
• Neutrofielen ≥1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​maal de bovennormaalwaarden (UNL), ASAT (SGOT) en/of ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (of <5 x UNL in het geval van levermetastasen), alkalische fosfatase ≤2,5 x UNL ( of <5 x UNL bij levermetastasen);
• Creatinineklaring ≥50 ml/min of serumcreatinine ≤1,5 ​​x UNL;
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij het screeningsbezoek een negatieve bloedzwangerschapstest ondergaan. Voor deze studie worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als alle vrouwen na de puberteit, tenzij de deelnemers ten minste 12 maanden postmenopauzaal zijn, chirurgisch onvruchtbaar zijn of seksueel inactief zijn. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende;
• Proefpersonen en hun partners moeten bereid zijn zwangerschap tijdens het onderzoek te vermijden. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten daarom bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken.

Anticonceptie, te beginnen tijdens het onderzoeksbezoek tijdens de studieperiode tot 180 dagen na de laatste dosis chemotherapie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie is voor de proefpersoon; - Wil en kunnen om het protocol na te leven.

Inclusiecriteria, deel II, post-adjuvante fase:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor studieprocedures;
• ≥ 18 jaar;
• Histologisch bevestigd stadium III of hoog-risico stadium II adenocarcinoom van colon inclusief intraperitoneale rectumkanker. Darmkanker in stadium II wordt gedefinieerd als een hoog risico indien ten minste één belangrijke prognostische factor (pT4, minder dan 12 onderzochte klieren, klinische presentatie met darmperforatie) of ten minste twee minder belangrijke prognostische factoren (graad 3 of 4, klinische presentatie met darmobstructie, histologische tekenen van vasculaire of lymfatische of perineurale invasie, hoge preoperatieve CEA-waarden) zijn gemeld;
• Fluoropyrimidine en oxaliplatine-bevattende adjuvante behandeling gedurende ten minste 3 maanden (6 cycli van therapie op basis van 5-fluorouracil en oxaliplatine of 4 cycli van therapie op basis van capecitabine en oxaliplatine) en niet langer dan 6 maanden (12 cycli van 5-fluorouracil en oxaliplatine-gebaseerde therapie of 8 cycli van capecitabine en oxaliplatine-gebaseerde therapie);
• CT-scan van borstkas en buik met contrastmiddel (of MRI van de buik en CT-scan van de borst als CT-scan met contrastmiddel gecontra-indiceerd is) uitgevoerd binnen 4 weken na het einde van de adjuvante therapie en 28 dagen voorafgaand aan randomisatie;
• Beschikbaarheid van FFPE-tumorweefsel van het chirurgische monster en bloedmonster voor ct-DNA-analyse binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie;
• Positief ct-DNA na beëindiging adjuvante behandeling (centraal laboratoriumonderzoek);
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1;
• Neutrofielen ≥1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥100 x 109/l, Hgb ≥9 g/dl;
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​maal de bovennormaalwaarden (UNL), ASAT (SGOT) en/of ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (of <5 x UNL in het geval van levermetastasen), alkalische fosfatase ≤2,5 x UNL ( of <5 x UNL bij levermetastasen);
• Creatinineklaring ≥ 50 ml/min of serumcreatinine ≤1,5 ​​x UNL;
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij het screeningsbezoek een negatieve bloedzwangerschapstest ondergaan. Voor deze studie worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als alle vrouwen na de puberteit, tenzij de deelnemers ten minste 12 maanden postmenopauzaal zijn, chirurgisch onvruchtbaar zijn of seksueel inactief zijn. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende;
• Proefpersonen en hun partners moeten bereid zijn zwangerschap tijdens het onderzoek te vermijden. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten daarom bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken.

Anticonceptie, te beginnen tijdens het onderzoeksbezoek tijdens de studieperiode tot 180 dagen na de laatste dosis chemotherapie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie is voor de proefpersoon;

- Wil en kunnen om het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Deel 1, adjuvante fase en deel 2, post-adjuvante fase
• Elk bewijs van gemetastaseerde ziekte (radiologische of pathologische metastase);
• Macroscopisch of microscopisch bewijs van resterende tumor (R1- of R2-resecties) na de operatie;
• Andere gelijktijdig bestaande maligniteiten of maligniteiten die in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd, met uitzondering van gelokaliseerd basaal- en plaveiselcelcarcinoom of baarmoederhalskanker in situ;
• Alleen voor deel 1: patiënt met volledige dihydropyrimidinedehydrogenase (DPYD)-deficiëntie (homozygoot van de volgende DPYD-polymorfismen: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Geschiedenis of bewijs bij lichamelijk onderzoek van CZS-ziekte, tenzij adequaat behandeld;
• Klinische tekenen van ondervoeding;
• Actieve ongecontroleerde infecties of andere klinisch relevante bijkomende ziekten die een contra-indicatie vormen voor toediening van chemotherapie;
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie;
• Klinisch significant (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld cerebrovasculair accident (≤6 maanden), myocardinfarct (≤6 maanden), onstabiele angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is;
• Aanzienlijke vasculaire ziekte (d.w.z. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden na inschrijving voor het onderzoek;
• Gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, malabsorptiesyndroom of onvermogen om orale medicatie in te nemen;
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of 2 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is);
• Bekende overgevoeligheid voor proefgeneesmiddelen of overgevoeligheid voor een ander bestanddeel van de proefgeneesmiddelen;
• Alle gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met de proefgeneesmiddelen volgens de productinformatie van de farmaceutische bedrijven;
• Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve of geen zwangerschapstest bij screening. Seksueel actieve mannen en vrouwen (in de vruchtbare leeftijd) die geen anticonceptie willen toepassen (zoals gedefinieerd in rubriek 5.5) tijdens het onderzoek en tot 180 dagen na de laatste proefbehandeling.