Utnyttelse av sirkulerende svulst-DNA for å intensivere den postoperative behandlingen Reseksjonerte tykktarmskreftpasienter (ERASE-CRC)

Inklusjonskriterier, del I, adjuvansfase:

• Skriftlig informert samtykke til studieprosedyrer;
• 18 - 70 år ECOG Performance Status ≤ 1 eller 71-75 år med ECOG Performance Status 0;
• Histologisk bekreftet stadium III eller høyrisiko stadium II adenokarsinom i tykktarm inkludert intraperitoneal rektalkreft. Trinn II tykktarmskreft er definert med høy risiko hvis minst én hovedprognostisk faktor (pT4, mindre enn 12 noder undersøkt, klinisk presentasjon med tarmperforering) eller minst to mindre prognostiske faktorer (grad 3 eller 4, klinisk presentasjon med tarmobstruksjon, histologiske tegn på vaskulær eller lymfatisk eller perineural invasjon, høye preoperative CEA-nivåer) er rapportert;
• Kurativ kirurgi utført ikke mindre enn 4 og ikke mer enn 12 uker før randomisering (avventer resultater av ct-DNA-analyse, opptil 2 sykluser med FOLFOX/CAPOX tillates å starte adjuvansbehandlingen innen 8-10 uker etter operasjonen);
• Kontrastforsterket bryst- og abdominal CT-skanning (eller abdomen MR og bryst-CT hvis kontrastforsterket CT-skanning er kontraindisert) utført etter operasjonen og før randomisering uten tegn på metastatisk sykdom;
• Tilgjengelighet av formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorvev fra den kirurgiske prøven og blodprøven for ct-DNA-analyse innen 28 dager før randomisering;
• Positiv ct-DNA etter operasjon (sentral vurdering);
• Nøytrofiler ≥1,5 x 109/L, blodplater ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Total bilirubin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (UNL), ASAT (SGOT) og/eller ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (eller <5 x UNL ved levermetastaser), alkalisk fosfatase ≤2,5 x UNL ( eller <5 x UNL ved levermetastaser);
• Kreatininclearance ≥50 ml/min eller serumkreatinin ≤1,5 ​​x UNL;
• Kvinner i fertil alder må ha negativ blodgraviditetstest ved screeningbesøket. For denne studien er kvinner i fertil alder definert som alle kvinner etter puberteten, med mindre deltakerne er postmenopausale i minst 12 måneder, er kirurgisk sterile eller er seksuelt inaktive. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Men i fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig;
• Forsøkspersonene og deres partnere må være villige til å unngå graviditet under rettssaken. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må derfor være villige til å bruke adekvat prevensjon.

Prevensjon, som starter under studiescreeningsbesøket gjennom hele studieperioden inntil 180 dager etter siste dose med kjemoterapi. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for personen; - Vilje og evne til å følge protokollen.

Inklusjonskriterier, del II, post-adjuvant fase:

• Skriftlig informert samtykke til studieprosedyrer;
• ≥ 18 år gammel;
• Histologisk bekreftet stadium III eller høyrisiko stadium II adenokarsinom i tykktarm inkludert intraperitoneal rektalkreft. Trinn II tykktarmskreft er definert med høy risiko hvis minst én hovedprognostisk faktor (pT4, mindre enn 12 noder undersøkt, klinisk presentasjon med tarmperforering) eller minst to mindre prognostiske faktorer (grad 3 eller 4, klinisk presentasjon med tarmobstruksjon, histologiske tegn på vaskulær eller lymfatisk eller perineural invasjon, høye preoperative CEA-nivåer) er rapportert;
• Fluoropyrimidin og oksaliplatin-holdig adjuvant behandling i minst 3 måneder (6 sykluser med 5-fluorouracil og oksaliplatin-basert terapi eller 4 sykluser med kapecitabin og oksaliplatin-basert terapi) og ikke mer enn 6 måneder (12 sykluser med 5-fluorouracil og oksaliplatinbasert terapi eller 8 sykluser med kapecitabin og oksaliplatinbasert terapi);
• Kontrastforsterket bryst- og abdominal CT-skanning (eller abdomen MR og bryst-CT hvis kontrastforsterket CT-skanning er kontraindisert) utført innen 4 uker fra slutten av adjuvant terapi og 28 dager før randomisering;
• Tilgjengelighet av FFPE-svulstvev fra den kirurgiske prøven og blodprøven for ct-DNA-analyse innen 28 dager før randomisering;
• Positivt ct-DNA etter avsluttet adjuvant behandling (sentral laboratorievurdering);
• ECOG Ytelsesstatus ≤ 1;
• Nøytrofiler ≥1,5 x 109/L, blodplater ≥100 x 109/L, Hgb ≥9 g/dl;
• Total bilirubin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (UNL), ASAT (SGOT) og/eller ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (eller <5 x UNL ved levermetastaser), alkalisk fosfatase ≤2,5 x UNL ( eller <5 x UNL ved levermetastaser);
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min eller serumkreatinin ≤1,5 ​​x UNL;
• Kvinner i fertil alder må ha negativ blodgraviditetstest ved screeningbesøket. For denne studien er kvinner i fertil alder definert som alle kvinner etter puberteten, med mindre deltakerne er postmenopausale i minst 12 måneder, er kirurgisk sterile eller er seksuelt inaktive. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Men i fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig.
• Forsøkspersonene og deres partnere må være villige til å unngå graviditet under rettssaken. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må derfor være villige til å bruke adekvat prevensjon.

Prevensjon, som starter under studiescreeningsbesøket gjennom hele studieperioden inntil 180 dager etter siste dose med kjemoterapi. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for personen;

- Vilje og evne til å følge protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Del 1, adjuvant fase og del 2, post-adjuvant fase
• Ethvert bevis på metastatisk sykdom (radiologisk eller patologisk metastase);
• Makroskopiske eller mikroskopiske bevis på gjenværende tumor (R1- eller R2-reseksjoner) etter kirurgi;
• Andre samtidige maligniteter eller maligniteter diagnostisert i løpet av de siste 5 årene med unntak av lokalisert basal- og plateepitelkarsinom eller livmorhalskreft in situ;
• Kun for del 1: pasient med fullstendig dihydropyrimidindehydrogenase (DPYD) mangel (homozygot av følgende DPYD polymorfismer: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Anamnese eller bevis ved fysisk undersøkelse av CNS-sykdom med mindre den er tilstrekkelig behandlet;
• Kliniske tegn på underernæring;
• Aktive ukontrollerte infeksjoner eller annen klinisk relevant samtidig sykdom som kontraindiserer kjemoterapiadministrasjon;
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati;
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker (≤6 måneder), hjerteinfarkt (≤6 måneder), ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvikt, alvorlig hjertearytmi som krever medisinering;
• Betydelig vaskulær sykdom (dvs. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder etter studieregistrering;
• Mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen, malabsorpsjonssyndrom eller manglende evne til å ta orale medisiner;
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før registrering eller 2 halveringstider for undersøkelsesmiddel (avhengig av hva som er lengst);
• Kjent overfølsomhet overfor utprøvde legemidler eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst annen komponent i utprøvingsmedisinene;
• Eventuelle samtidige legemidler kontraindisert for bruk med utprøvde legemidler i henhold til produktinformasjonen til farmasøytiske selskaper;
• Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder med enten positiv eller ingen graviditetstest ved screening. Seksuelt aktive menn og kvinner (i fertil alder) som ikke er villige til å bruke prevensjon (som definert i avsnitt 5.5) under studien og inntil 180 dager etter siste prøvebehandling.