Explorando o DNA circulante do tumor para intensificar o tratamento pós-operatório de pacientes com câncer de cólon ressecado (ERASE-CRC)

Critérios de inclusão, Parte I, fase adjuvante:

• Consentimento informado por escrito para os procedimentos do estudo;
• 18 - 70 anos de idade ECOG Performance Status ≤ 1 ou 71-75 anos de idade com ECOG Performance Status 0;
• Adenocarcinoma do cólon em estágio III confirmado histologicamente ou estágio II de alto risco, incluindo câncer retal intraperitoneal. Os cânceres de cólon em estágio II são definidos como de alto risco se houver pelo menos um fator prognóstico importante (pT4, menos de 12 linfonodos examinados, apresentação clínica com perfuração intestinal) ou pelo menos dois fatores prognósticos menores (grau 3 ou 4, apresentação clínica com obstrução intestinal, sinais histológicos de invasão vascular, linfática ou perineural, altos níveis pré-operatórios de CEA) são relatados;
• Cirurgia curativa realizada não menos que 4 e não mais que 12 semanas antes da randomização (resultados pendentes da análise de ct-DNA, até 2 ciclos de FOLFOX/CAPOX são permitidos para iniciar o tratamento adjuvante dentro de 8-10 semanas após a cirurgia);
• TC de tórax e abdome com contraste (ou RM de abdome e TC de tórax se a TC com contraste for contraindicada) realizada após a cirurgia e antes da randomização sem evidência de doença metastática;
• Disponibilidade de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) da amostra cirúrgica e amostra de sangue para análise de ct-DNA dentro de 28 dias antes da randomização;
• ct-DNA positivo após cirurgia (avaliação central);
• Neutrófilos ≥1,5 x 109/L, Plaquetas ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes os limites superiores normais (UNL), ASAT (SGOT) e/ou ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (ou <5 x UNL no caso de metástases hepáticas), fosfatase alcalina ≤2,5 x UNL ( ou <5 x UNL em caso de metástases hepáticas);
• Depuração de creatinina ≥50 mL/min ou creatinina sérica ≤1,5 ​​x UNL;
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo na consulta de triagem. Para este estudo, as mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após a puberdade, a menos que as participantes estejam na pós-menopausa por pelo menos 12 meses, sejam cirurgicamente estéreis ou sejam sexualmente inativas. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente;
• As participantes e seus parceiros devem estar dispostos a evitar a gravidez durante o estudo. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar devem, portanto, estar dispostos a usar métodos contraceptivos adequados.

Contracepção, começando durante a visita de triagem do estudo durante todo o período do estudo até 180 dias após a última dose de quimioterapia. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente; - Vontade e capacidade de cumprir o protocolo.

Critérios de inclusão, Parte II, fase pós-adjuvante:

• Consentimento informado por escrito para os procedimentos do estudo;
• ≥ 18 anos de idade;
• Adenocarcinoma do cólon em estágio III confirmado histologicamente ou estágio II de alto risco, incluindo câncer retal intraperitoneal. Os cânceres de cólon em estágio II são definidos como de alto risco se houver pelo menos um fator prognóstico importante (pT4, menos de 12 linfonodos examinados, apresentação clínica com perfuração intestinal) ou pelo menos dois fatores prognósticos menores (grau 3 ou 4, apresentação clínica com obstrução intestinal, sinais histológicos de invasão vascular, linfática ou perineural, altos níveis pré-operatórios de CEA) são relatados;
• Tratamento adjuvante contendo fluoropirimidina e oxaliplatina por pelo menos 3 meses (6 ciclos de terapia à base de 5-fluorouracil e oxaliplatina ou 4 ciclos de terapia à base de capecitabina e oxaliplatina) e não mais de 6 meses (12 ciclos de terapia à base de 5-fluorouracil e terapia baseada em oxaliplatina ou 8 ciclos de capecitabina e terapia baseada em oxaliplatina);
• TC de tórax e abdome com contraste (ou RM de abdome e TC de tórax se a TC com contraste for contraindicada) realizada dentro de 4 semanas a partir do final da terapia adjuvante e 28 dias antes da randomização;
• Disponibilidade de tecido tumoral FFPE do espécime cirúrgico e amostra de sangue para análise de ct-DNA até 28 dias antes da randomização;
• ct-DNA positivo após o término do tratamento adjuvante (avaliação laboratorial centralizada);
• Estado de Desempenho ECOG ≤ 1;
• Neutrófilos ≥1,5 x 109/L, Plaquetas ≥100 x 109/L, Hgb ≥9 g/dl;
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes os limites superiores normais (UNL), ASAT (SGOT) e/ou ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (ou <5 x UNL no caso de metástases hepáticas), fosfatase alcalina ≤2,5 x UNL ( ou <5 x UNL em caso de metástases hepáticas);
• Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min ou creatinina sérica ≤1,5 ​​x UNL;
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo na consulta de triagem. Para este estudo, as mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após a puberdade, a menos que as participantes estejam na pós-menopausa por pelo menos 12 meses, sejam cirurgicamente estéreis ou sejam sexualmente inativas. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente;
• As participantes e seus parceiros devem estar dispostos a evitar a gravidez durante o estudo. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar devem, portanto, estar dispostos a usar métodos contraceptivos adequados.

Contracepção, começando durante a visita de triagem do estudo durante todo o período do estudo até 180 dias após a última dose de quimioterapia. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente;

- Vontade e capacidade de cumprir o protocolo.

Critério de exclusão:

• Parte 1, fase adjuvante e Parte 2, fase pós-adjuvante
• Qualquer evidência de doença metastática (metástase radiológica ou patológica);
• Evidência macroscópica ou microscópica de tumor residual (ressecções R1 ou R2) após a cirurgia;
• Outras malignidades coexistentes ou malignidades diagnosticadas nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular e escamoso localizado ou câncer cervical in situ;
• Apenas para a Parte 1: paciente com deficiência completa de di-hidropirimidina desidrogenase (DPYD) (homozigoto dos seguintes polimorfismos de DPYD: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• História ou evidência no exame físico de doença do SNC, a menos que tratada adequadamente;
• Sinais clínicos de desnutrição;
• Infecções ativas não controladas ou outras doenças concomitantes clinicamente relevantes que contra-indicam a administração de quimioterapia;
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia;
• Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular, por exemplo, acidentes cerebrovasculares (≤6 meses), infarto do miocárdio (≤6 meses), angina instável, New York Heart Association (NYHA) grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca grave que requer medicação;
• Doença vascular significativa (ou seja, aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses após a inscrição no estudo;
• Falta de integridade física do trato gastrointestinal superior, síndrome de má absorção ou incapacidade de tomar medicação oral;
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias antes da inscrição ou 2 meias-vidas do agente experimental (o que for mais longo);
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou hipersensibilidade a qualquer outro componente dos medicamentos em estudo;
• Quaisquer medicamentos concomitantes contraindicados para uso com os medicamentos em estudo de acordo com as informações do produto das empresas farmacêuticas;
• Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo ou sem teste de triagem. Homens e mulheres sexualmente ativos (com potencial para engravidar) que não desejam praticar contracepção (conforme definido na seção 5.5) durante o estudo e até 180 dias após o último tratamento experimental.