Udnyttelse af cirkulerende tumor-DNA til at intensivere den postoperative behandling Resekerede tyktarmskræftpatienter (ERASE-CRC)

Inklusionskriterier, del I, adjuvansfase:

• Skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesprocedurer;
• 18 - 70 år ECOG Performance Status ≤ 1 eller 71-75 år med ECOG Performance Status 0;
• Histologisk bekræftet stadium III eller højrisiko stadium II adenokarcinom i tyktarmen inklusive intraperitoneal rektalcancer. Stadie II tyktarmskræft er defineret med høj risiko, hvis mindst én større prognostisk faktor (pT4, mindre end 12 noder undersøgt, klinisk præsentation med tarmperforation) eller mindst to mindre prognostiske faktorer (grad 3 eller 4, klinisk præsentation med tarmobstruktion, histologiske tegn på vaskulær eller lymfatisk eller perineural invasion, høje præoperative CEA-niveauer) er rapporteret;
• Kurativ kirurgi udført ikke mindre end 4 og ikke mere end 12 uger før randomisering (afventer resultater af ct-DNA-analyse, op til 2 cyklusser af FOLFOX/CAPOX får lov til at starte den adjuverende behandling inden for 8-10 uger efter operationen);
• Kontrastforstærket bryst- og abdominal CT-scanning (eller abdomen MRI og bryst-CT, hvis kontrastforstærket CT-scanning er kontraindiceret) udført efter operationen og før randomisering uden tegn på metastatisk sygdom;
• Tilgængelighed af formalinfikseret, paraffin-indlejret (FFPE) tumorvæv fra den kirurgiske prøve og blodprøve til ct-DNA-analyse inden for 28 dage før randomisering;
• Positivt ct-DNA efter operation (central vurdering);
• Neutrofiler ≥1,5 x 109/L, blodplader ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Total bilirubin ≤1,5 ​​gange de øvre normalgrænser (UNL), ASAT (SGOT) og/eller ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (eller <5 x UNL i tilfælde af levermetastaser), alkalisk fosfatase ≤2,5 x UNL ( eller <5 x UNL i tilfælde af levermetastaser);
• Kreatininclearance ≥50 ml/min eller serumkreatinin ≤1,5 ​​x UNL;
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest i blodet ved screeningsbesøget. For dette forsøg er kvinder i den fødedygtige alder defineret som alle kvinder efter puberteten, medmindre deltagerne er postmenopausale i mindst 12 måneder, er kirurgisk sterile eller er seksuelt inaktive. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig;
• Forsøgspersoner og deres partnere skal være villige til at undgå graviditet under forsøget. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal derfor være villige til at anvende passende prævention.

Prævention, startende under undersøgelsens screeningsbesøg i hele undersøgelsesperioden op til 180 dage efter den sidste dosis kemoterapi. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen; - Vilje og evne til at overholde protokollen.

Inklusionskriterier, del II, post-adjuverende fase:

• Skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesprocedurer;
• ≥ 18 år;
• Histologisk bekræftet stadium III eller højrisiko stadium II adenokarcinom i tyktarmen inklusive intraperitoneal rektalcancer. Stadie II tyktarmskræft er defineret med høj risiko, hvis mindst én større prognostisk faktor (pT4, mindre end 12 noder undersøgt, klinisk præsentation med tarmperforation) eller mindst to mindre prognostiske faktorer (grad 3 eller 4, klinisk præsentation med tarmobstruktion, histologiske tegn på vaskulær eller lymfatisk eller perineural invasion, høje præoperative CEA-niveauer) er rapporteret;
• Fluoropyrimidin og oxaliplatin-holdig adjuverende behandling i mindst 3 måneder (6 cyklusser med 5-fluorouracil og oxaliplatin-baseret behandling eller 4 cyklusser af capecitabin og oxaliplatin-baseret terapi) og ikke mere end 6 måneder (12 cyklusser af 5-fluorouracil og oxaliplatin-baseret terapi eller 8 cyklusser af capecitabin og oxaliplatin-baseret terapi);
• Kontrastforstærket bryst- og abdominal CT-scanning (eller abdomen-MR og bryst-CT, hvis kontrastforstærket CT-scanning er kontraindiceret) udført inden for 4 uger fra afslutningen af ​​adjuverende terapi og 28 dage før randomisering;
• Tilgængelighed af FFPE-tumorvæv fra den kirurgiske prøve og blodprøve til ct-DNA-analyse inden for 28 dage før randomisering;
• Positivt ct-DNA efter afslutning af adjuverende behandling (central laboratorievurdering);
• ECOG Performance Status ≤ 1;
• Neutrofiler ≥1,5 x 109/L, blodplader ≥100 x 109/L, Hgb ≥9 g/dl;
• Total bilirubin ≤1,5 ​​gange de øvre normalgrænser (UNL), ASAT (SGOT) og/eller ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (eller <5 x UNL i tilfælde af levermetastaser), alkalisk fosfatase ≤2,5 x UNL ( eller <5 x UNL i tilfælde af levermetastaser);
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min eller serumkreatinin ≤1,5 ​​x UNL;
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest i blodet ved screeningsbesøget. For dette forsøg er kvinder i den fødedygtige alder defineret som alle kvinder efter puberteten, medmindre deltagerne er postmenopausale i mindst 12 måneder, er kirurgisk sterile eller er seksuelt inaktive. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig.
• Forsøgspersoner og deres partnere skal være villige til at undgå graviditet under forsøget. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal derfor være villige til at anvende passende prævention.

Prævention, startende under undersøgelsens screeningsbesøg i hele undersøgelsesperioden op til 180 dage efter den sidste dosis kemoterapi. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen;

- Vilje og evne til at overholde protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Del 1, adjuvansfase og del 2, post-adjuvansfase
• Ethvert tegn på metastatisk sygdom (radiologisk eller patologisk metastase);
• Makroskopiske eller mikroskopiske tegn på resterende tumor (R1 eller R2 resektioner) efter operation;
• Andre sameksisterende maligniteter eller maligniteter diagnosticeret inden for de sidste 5 år med undtagelse af lokaliseret basal- og pladecellecarcinom eller livmoderhalskræft in situ;
• Kun for del 1: patient med fuldstændig dihydropyrimidindehydrogenase (DPYD) mangel (homozygot af følgende DPYD polymorfismer: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Anamnese eller bevis efter fysisk undersøgelse af CNS-sygdom, medmindre den behandles tilstrækkeligt;
• Kliniske tegn på underernæring;
• Aktive ukontrollerede infektioner eller anden klinisk relevant samtidig sygdom, der kontraindikerer administration af kemoterapi;
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati;
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker (≤6 måneder), myokardieinfarkt (≤6 måneder), ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvigt, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin;
• Betydelig vaskulær sygdom (dvs. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder efter tilmelding til studiet;
• Mangel på fysisk integritet i den øvre mave-tarmkanal, malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at tage oral medicin;
• Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage før optagelse eller 2 halveringstider for forsøgsmiddel (alt efter hvad der er længst);
• Kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidler eller overfølsomhed over for enhver anden komponent af forsøgslægemidlerne;
• Eventuelle samtidige lægemidler kontraindiceret til brug med forsøgslægemidlerne i henhold til lægemiddelvirksomhedernes produktinformation;
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder med enten positiv eller ingen graviditetstest ved screening. Seksuelt aktive mænd og kvinder (i den fødedygtige alder) er uvillige til at anvende prævention (som defineret i afsnit 5.5) under undersøgelsen og indtil 180 dage efter den sidste forsøgsbehandling.