Nutzung zirkulierender Tumor-DNA zur Intensivierung der postoperativen Behandlung resezierter Darmkrebspatienten (ERASE-CRC)

Einschlusskriterien, Teil I, adjuvante Phase:

• Schriftliche Einverständniserklärung zu Studienverfahren;
• 18 - 70 Jahre ECOG Performance Status ≤ 1 oder 71 - 75 Jahre mit ECOG Performance Status 0;
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom im Stadium III oder Stadium II mit hohem Risiko, einschließlich intraperitonealem Rektumkarzinom. Dickdarmkrebs im Stadium II wird als Hochrisiko definiert, wenn mindestens ein wichtiger prognostischer Faktor (pT4, weniger als 12 untersuchte Knoten, klinisches Erscheinungsbild mit Darmperforation) oder mindestens zwei untergeordnete prognostische Faktoren (Grad 3 oder 4, klinisches Erscheinungsbild mit Darmverschluss, histologische Anzeichen einer vaskulären oder lymphatischen oder perineuralen Invasion, hohe präoperative CEA-Spiegel) wurden berichtet;
• Kurative Operation, die nicht weniger als 4 und nicht mehr als 12 Wochen vor der Randomisierung durchgeführt wurde (in Abhängigkeit von den Ergebnissen der ct-DNA-Analyse sind bis zu 2 Zyklen FOLFOX/CAPOX erlaubt, um die adjuvante Behandlung innerhalb von 8-10 Wochen nach der Operation zu beginnen);
• Kontrastmittelverstärkter Brust- und Abdomen-CT-Scan (oder Abdomen-MRT und Brust-CT, wenn ein kontrastmittelverstärkter CT-Scan kontraindiziert ist), der nach der Operation und vor der Randomisierung ohne Anzeichen einer metastasierten Erkrankung durchgeführt wird;
• Verfügbarkeit von formalinfixiertem, paraffineingebettetem (FFPE) Tumorgewebe aus der chirurgischen Probe und Blutprobe für die ct-DNA-Analyse innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung;
• Positive ct-DNA nach Operation (zentrale Bewertung);
• Neutrophile ≥1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache der oberen Normalgrenzen (UNL), ASAT (SGOT) und/oder ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (oder < 5 x UNL im Fall von Lebermetastasen), alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x UNL ( oder <5 x UNL bei Lebermetastasen);
• Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min oder Serumkreatinin ≤1,5 ​​x UNL;
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch einen negativen Blut-Schwangerschaftstest haben. Für diese Studie werden Frauen im gebärfähigen Alter als alle Frauen nach der Pubertät definiert, es sei denn, die Teilnehmer sind seit mindestens 12 Monaten postmenopausal, chirurgisch steril oder sexuell inaktiv. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch keine 12-monatige Amenorrhoe vorliegt, ist eine einzelne FSH-Messung unzureichend;
• Die Probanden und ihre Partner müssen bereit sein, eine Schwangerschaft während der Studie zu vermeiden. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen daher bereit sein, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Empfängnisverhütung, beginnend während des Studien-Screening-Besuchs während des gesamten Studienzeitraums bis zu 180 Tage nach der letzten Dosis der Chemotherapie. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist; - Wille und Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.

Einschlusskriterien, Teil II, postadjuvante Phase:

• Schriftliche Einverständniserklärung zu Studienverfahren;
• ≥ 18 Jahre alt;
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom im Stadium III oder Stadium II mit hohem Risiko, einschließlich intraperitonealem Rektumkarzinom. Dickdarmkrebs im Stadium II wird als Hochrisiko definiert, wenn mindestens ein wichtiger prognostischer Faktor (pT4, weniger als 12 untersuchte Knoten, klinisches Erscheinungsbild mit Darmperforation) oder mindestens zwei untergeordnete prognostische Faktoren (Grad 3 oder 4, klinisches Erscheinungsbild mit Darmverschluss, histologische Anzeichen einer vaskulären oder lymphatischen oder perineuralen Invasion, hohe präoperative CEA-Spiegel) wurden berichtet;
• Fluorpyrimidin- und Oxaliplatin-haltige adjuvante Behandlung für mindestens 3 Monate (6 Zyklen 5-Fluorouracil und Oxaliplatin-basierte Therapie oder 4 Zyklen Capecitabin- und Oxaliplatin-basierte Therapie) und nicht länger als 6 Monate (12 Zyklen 5-Fluorouracil und Oxaliplatin-basierte Therapie oder 8 Zyklen Capecitabin und Oxaliplatin-basierte Therapie);
• Kontrastmittelverstärkter Thorax- und Abdomen-CT-Scan (oder Abdomen-MRT und Thorax-CT, wenn ein kontrastmittelverstärkter CT-Scan kontraindiziert ist) durchgeführt innerhalb von 4 Wochen nach Ende der adjuvanten Therapie und 28 Tage vor Randomisierung;
• Verfügbarkeit von FFPE-Tumorgewebe aus der Operationsprobe und Blutprobe für die ct-DNA-Analyse innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung;
• Positive ct-DNA nach Ende der adjuvanten Behandlung (zentrallaborbeurteilt);
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1;
• Neutrophile ≥1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥100 x 109/l, Hgb ≥9 g/dl;
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache der oberen Normalgrenzen (UNL), ASAT (SGOT) und/oder ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (oder < 5 x UNL im Fall von Lebermetastasen), alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x UNL ( oder <5 x UNL bei Lebermetastasen);
• Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min oder Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL;
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch einen negativen Blut-Schwangerschaftstest haben. Für diese Studie werden Frauen im gebärfähigen Alter als alle Frauen nach der Pubertät definiert, es sei denn, die Teilnehmer sind seit mindestens 12 Monaten postmenopausal, chirurgisch steril oder sexuell inaktiv. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Ohne 12-monatige Amenorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung jedoch unzureichend.
• Die Probanden und ihre Partner müssen bereit sein, eine Schwangerschaft während der Studie zu vermeiden. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen daher bereit sein, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Empfängnisverhütung, beginnend während des Studien-Screening-Besuchs während des gesamten Studienzeitraums bis zu 180 Tage nach der letzten Dosis der Chemotherapie. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist;

- Wille und Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Teil 1, adjuvante Phase und Teil 2, postadjuvante Phase
• Jeder Hinweis auf eine metastatische Erkrankung (radiologische oder pathologische Metastasierung);
• Makroskopischer oder mikroskopischer Nachweis eines Resttumors (R1- oder R2-Resektionen) nach der Operation;
• Andere gleichzeitig bestehende maligne Erkrankungen oder maligne Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden, mit Ausnahme von lokalisiertem Basal- und Plattenepithelkarzinom oder Gebärmutterhalskrebs in situ;
• Nur für Teil 1: Patient mit vollständigem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPYD)-Mangel (homozygot der folgenden DPYD-Polymorphismen: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Anamnese oder Anzeichen bei körperlicher Untersuchung einer ZNS-Erkrankung, sofern nicht angemessen behandelt;
• Klinische Anzeichen von Mangelernährung;
• Aktive unkontrollierte Infektionen oder andere klinisch relevante Begleiterkrankungen, die eine Chemotherapie kontraindizieren;
• Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie;
• Klinisch signifikant (d.h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (≤6 Monate), Myokardinfarkt (≤6 Monate), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA), schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern;
• Signifikante Gefäßerkrankung (d.h. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in die Studie;
• Mangel an körperlicher Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts, Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen;
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder 2 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was länger ist);
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Überempfindlichkeit gegen einen anderen Bestandteil der Studienmedikamente;
• Alle Begleitmedikamente, die gemäß den Produktinformationen der pharmazeutischen Unternehmen für die Verwendung mit den Studienmedikamenten kontraindiziert sind;
• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter mit einem positiven oder keinem Schwangerschaftstest beim Screening. Sexuell aktive Männer und Frauen (im gebärfähigen Alter), die während der Studie und bis 180 Tage nach der letzten Studienbehandlung nicht bereit sind, Verhütungsmittel (wie in Abschnitt 5.5 definiert) zu praktizieren.