A keringő daganatos DNS kiaknázása a műtét utáni kezelés fokozására reszekált vastagbélrákos betegeknél (ERASE-CRC)

Bevételi kritériumok, I. rész, adjuváns fázis:

• írásos beleegyezés a tanulmányi eljárásokhoz;
• 18-70 éves kor között az ECOG teljesítmény állapota ≤ 1 vagy 71-75 éves kor között 0 ECOG teljesítmény állapottal;
• Szövettanilag igazolt III. vagy II. stádiumú vastagbél adenokarcinóma, beleértve az intraperitoneális végbélrákot. A II. stádiumú vastagbélrák akkor minősül magas kockázatúnak, ha legalább egy fő prognosztikai faktor (pT4, 12-nél kevesebb csomópont vizsgált, klinikai megjelenés bélperforációval) vagy legalább két kisebb prognosztikai faktor (3. vagy 4. fokozat, klinikai megjelenés bélelzáródással, vaszkuláris vagy nyirokrendszeri vagy perineurális invázió szövettani jeleiről, magas preoperatív CEA-szintről) számoltak be;
• A randomizáció előtt legalább 4 és legfeljebb 12 héttel végzett gyógyító műtét (a ct-DNS analízis eredményeinek függvényében legfeljebb 2 FOLFOX/CAPOX ciklus megengedett az adjuváns kezelés megkezdéséhez a műtétet követő 8-10 héten belül);
• Kontrasztanyagos mellkasi és hasi CT-vizsgálat (vagy hasi MRI és mellkasi CT, ha a kontrasztanyagos CT-vizsgálat ellenjavallt) a műtét után és a randomizálás előtt, metasztatikus betegségre utaló jel nélkül;
• Formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövet rendelkezésre állása a műtéti mintából és a vérmintából ct-DNS elemzéshez a randomizálást megelőző 28 napon belül;
• Pozitív ct-DNS műtét után (központi értékelés);
• Neutrophilok ≥1,5 x 109/l, vérlemezkék ≥100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Az összbilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határértékének (UNL), ASAT (SGOT) és/vagy ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (vagy <5 x UNL májmetasztázisok esetén), alkalikus foszfatáz ≤2,5 x UNL ( vagy <5 x UNL májmetasztázisok esetén);
• kreatinin-clearance ≥50 ml/perc vagy szérum kreatinin ≤1,5 ​​x UNL;
• A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi vérvizsgálatot kell végezniük a szűrővizsgálaton. Ebben a vizsgálatban fogamzóképes korú nőknek minősülnek minden pubertás utáni nő, kivéve, ha a résztvevők legalább 12 hónapig posztmenopauzában vannak, műtétileg sterilek vagy szexuálisan inaktívak. Menstruáció utáni állapotnak minősül, ha 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül. A posztmenopauzális tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint használható a posztmenopauzális állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát. 12 hónapos amenorrhoea hiányában azonban egyetlen FSH-mérés nem elegendő;
• Az alanyoknak és partnereiknek hajlandónak kell lenniük a terhesség elkerülésére a vizsgálat során. Ezért a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak és a fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására.

Fogamzásgátlás, a vizsgálati szűrési látogatástól kezdve a vizsgálati időszak alatt, az utolsó kemoterápia adagját követő 180 napig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása; - A protokollnak való megfelelési akarat és képesség.

Bevonási kritériumok, II. rész, adjuváns utáni fázis:

• írásos beleegyezés a tanulmányi eljárásokhoz;
• ≥ 18 éves kor;
• Szövettanilag igazolt III. vagy II. stádiumú vastagbél adenokarcinóma, beleértve az intraperitoneális végbélrákot. A II. stádiumú vastagbélrák akkor minősül magas kockázatúnak, ha legalább egy fő prognosztikai faktor (pT4, 12-nél kevesebb csomópont vizsgált, klinikai megjelenés bélperforációval) vagy legalább két kisebb prognosztikai faktor (3. vagy 4. fokozat, klinikai megjelenés bélelzáródással, vaszkuláris vagy nyirokrendszeri vagy perineurális invázió szövettani jeleiről, magas preoperatív CEA-szintről) számoltak be;
• Fluoropirimidin és oxaliplatin tartalmú adjuváns kezelés legalább 3 hónapig (6 ciklus 5-fluorouracil és oxaliplatin alapú terápia vagy 4 ciklus capecitabin és oxaliplatin alapú terápia) és legfeljebb 6 hónapig (12 ciklus 5-fluorouracil és oxaliplatin alapú terápia). oxaliplatin alapú terápia vagy 8 ciklus kapecitabin és oxaliplatin alapú terápia);
• Kontrasztanyagos mellkasi és hasi CT-vizsgálat (vagy hasi MRI és mellkasi CT, ha a kontrasztanyagos CT-vizsgálat ellenjavallt) az adjuváns terápia végétől számított 4 héten belül és a randomizálást megelőző 28 napon belül;
• A sebészeti mintából és vérmintából származó FFPE daganatszövet rendelkezésre állása ct-DNS elemzéshez a randomizálást megelőző 28 napon belül;
• Pozitív ct-DNS az adjuváns kezelés befejezése után (központi laboratóriumi értékelés);
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1;
• Neutrophilok ≥1,5 x 109/l, vérlemezkék ≥100 x 109/l, Hgb ≥9 g/dl;
• Az összbilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határértékének (UNL), ASAT (SGOT) és/vagy ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (vagy <5 x UNL májmetasztázisok esetén), alkalikus foszfatáz ≤2,5 x UNL ( vagy <5 x UNL májmetasztázisok esetén);
• Kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc vagy szérum kreatinin ≤1,5 ​​x UNL;
• A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi vérvizsgálatot kell végezniük a szűrővizsgálaton. Ebben a vizsgálatban fogamzóképes korú nőknek minősülnek minden pubertás utáni nő, kivéve, ha a résztvevők legalább 12 hónapig posztmenopauzában vannak, műtétileg sterilek vagy szexuálisan inaktívak. Menstruáció utáni állapotnak minősül, ha 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül. A posztmenopauzális tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint használható a posztmenopauzális állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát. 12 hónapos amenorrhoea hiányában azonban egyetlen FSH-mérés nem elegendő;.
• Az alanyoknak és partnereiknek hajlandónak kell lenniük a terhesség elkerülésére a vizsgálat során. Ezért a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak és a fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására.

Fogamzásgátlás, a vizsgálati szűrési látogatástól kezdve a vizsgálati időszak alatt, az utolsó kemoterápia adagját követő 180 napig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása;

- A protokollnak való megfelelési akarat és képesség.

Kizárási kritériumok:

• 1. rész, adjuváns fázis és 2. rész, adjuváns utáni fázis
• Áttétes betegség bármely bizonyítéka (radiológiai vagy patológiás áttét);
• Makroszkópos vagy mikroszkópos bizonyíték a reziduális daganatra (R1 vagy R2 reszekció) műtét után;
• Egyéb, egyidejűleg fennálló vagy az elmúlt 5 évben diagnosztizált rosszindulatú daganatok, kivéve a lokalizált bazális és laphámsejtes karcinómát vagy in situ méhnyakrákot;
• Csak az 1. részhez: teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPYD) hiányban szenvedő beteg (homozigóta a következő DPYD-polimorfizmusok közül: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• A központi idegrendszeri betegség előzményei vagy bizonyítékai a fizikai vizsgálat során, kivéve, ha megfelelően kezelték;
• Az alultápláltság klinikai tünetei;
• Aktív, kontrollálatlan fertőzések vagy más klinikailag jelentős kísérő betegség, amely ellenjavallt kemoterápia alkalmazását;
• Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka;
• Klinikailag jelentős (pl. aktív) szív- és érrendszeri betegségek, például cerebrovaszkuláris balesetek (≤6 hónap), miokardiális infarktus (≤6 hónap), instabil angina, New York Heart Association (NYHA) II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség, súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszert igényel;
• Jelentős érrendszeri betegség (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltbeli artériás trombózis) a vizsgálatba való felvételt követő 6 hónapon belül;
• A felső gasztrointesztinális traktus fizikai integritásának hiánya, felszívódási zavar szindróma vagy orális gyógyszeres kezelés képtelensége;
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés a felvételt megelőző 30 napon belül vagy 2 vizsgálati szer felezési ideje (amelyik hosszabb);
• Ismert túlérzékenység a kísérleti gyógyszerekkel szemben vagy túlérzékenység a vizsgálati gyógyszerek bármely más összetevőjével szemben;
• Bármilyen egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amely ellenjavallt a gyógyszergyártó cég termékinformációi alapján a kísérleti gyógyszerekkel együtt;
• Terhes vagy szoptató nők. Fogamzóképes korú nők, akiknek terhességi tesztje pozitív vagy nem volt a szűréskor. Szexuálisan aktív (fogamzóképes korú) férfiak és nők, akik nem hajlandók fogamzásgátlást alkalmazni (az 5.5 pontban meghatározottak szerint) a vizsgálat során és az utolsó vizsgálati kezelést követő 180 napig.