Explotación del ADN tumoral circulante para intensificar el tratamiento postoperatorio de pacientes con cáncer de colon resecados (ERASE-CRC)

Criterios de inclusión, Parte I, fase adyuvante:

• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio;
• 18 - 70 años de edad ECOG Performance Status ≤ 1 o 71-75 años de edad con ECOG Performance Status 0;
• Adenocarcinoma de colon en estadio III o estadio II de alto riesgo confirmado histológicamente, incluido el cáncer de recto intraperitoneal. Los cánceres de colon en etapa II se definen como de alto riesgo si al menos un factor pronóstico principal (pT4, menos de 12 ganglios examinados, presentación clínica con perforación intestinal) o al menos dos factores pronósticos menores (grado 3 o 4, presentación clínica con obstrucción intestinal, se notifican signos histológicos de invasión vascular, linfática o perineural, niveles elevados de CEA preoperatorios);
• Cirugía curativa realizada no menos de 4 y no más de 12 semanas antes de la aleatorización (en espera de los resultados del análisis de ct-DNA, se permiten hasta 2 ciclos de FOLFOX/CAPOX para iniciar el tratamiento adyuvante dentro de las 8-10 semanas posteriores a la cirugía);
• Tomografía computarizada de tórax y abdomen con contraste (o resonancia magnética del abdomen y tomografía computarizada de tórax si la tomografía computarizada con contraste está contraindicada) realizada después de la cirugía y antes de la aleatorización sin evidencia de enfermedad metastásica;
• Disponibilidad de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) de la muestra quirúrgica y la muestra de sangre para el análisis de ct-DNA dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización;
• ct-DNA positivo después de la cirugía (evaluación central);
• Neutrófilos ≥1,5 x 109/L, Plaquetas ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl;
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces los límites superiores de la normalidad (UNL), ASAT (SGOT) y/o ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (o <5 x UNL en el caso de metástasis hepáticas), fosfatasa alcalina ≤2,5 x UNL ( o <5 x UNL en caso de metástasis hepáticas);
• Depuración de creatinina ≥50 ml/min o creatinina sérica ≤1,5 ​​x UNL;
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita de selección. Para este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que las participantes sean posmenopáusicas durante al menos 12 meses, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente;
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el ensayo. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las mujeres en edad fértil deben, por lo tanto, estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Anticoncepción, comenzando durante la visita de selección del estudio durante todo el período del estudio hasta 180 días después de la última dosis de quimioterapia. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto; - Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterios de inclusión, Parte II, fase postadyuvante:

• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio;
• ≥ 18 años de edad;
• Adenocarcinoma de colon en estadio III o estadio II de alto riesgo confirmado histológicamente, incluido el cáncer de recto intraperitoneal. Los cánceres de colon en etapa II se definen como de alto riesgo si al menos un factor pronóstico principal (pT4, menos de 12 ganglios examinados, presentación clínica con perforación intestinal) o al menos dos factores pronósticos menores (grado 3 o 4, presentación clínica con obstrucción intestinal, se notifican signos histológicos de invasión vascular, linfática o perineural, niveles elevados de CEA preoperatorios);
• Tratamiento adyuvante que contiene fluoropirimidina y oxaliplatino durante al menos 3 meses (6 ciclos de terapia basada en 5-fluorouracilo y oxaliplatino o 4 ciclos de terapia basada en capecitabina y oxaliplatino) y no más de 6 meses (12 ciclos de 5-fluorouracilo y terapia basada en oxaliplatino). terapia basada en oxaliplatino u 8 ciclos de capecitabina y terapia basada en oxaliplatino);
• Tomografía computarizada de tórax y abdomen con contraste (o resonancia magnética del abdomen y tomografía computarizada de tórax si la tomografía computarizada con contraste está contraindicada) realizada dentro de las 4 semanas posteriores al final de la terapia adyuvante y 28 días antes de la aleatorización;
• Disponibilidad de tejido tumoral FFPE de la muestra quirúrgica y muestra de sangre para el análisis de ct-DNA dentro de los 28 días previos a la aleatorización;
• ct-DNA positivo después del final del tratamiento adyuvante (evaluación de laboratorio central);
• Estado funcional ECOG ≤ 1;
• Neutrófilos ≥1,5 x 109/L, Plaquetas ≥100 x 109/L, Hgb ≥9 g/dl;
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces los límites superiores de la normalidad (UNL), ASAT (SGOT) y/o ALAT (SGPT) ≤2,5 x UNL (o <5 x UNL en el caso de metástasis hepáticas), fosfatasa alcalina ≤2,5 x UNL ( o <5 x UNL en caso de metástasis hepáticas);
• Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min o creatinina sérica ≤1,5 ​​x UNL;
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita de selección. Para este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que las participantes sean posmenopáusicas durante al menos 12 meses, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente;.
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el ensayo. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las mujeres en edad fértil deben, por lo tanto, estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Anticoncepción, comenzando durante la visita de selección del estudio durante todo el período del estudio hasta 180 días después de la última dosis de quimioterapia. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto;

- Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Parte 1, fase adyuvante y Parte 2, fase post-adyuvante
• Cualquier evidencia de enfermedad metastásica (metástasis radiológicas o patológicas);
• Evidencia macroscópica o microscópica de tumor residual (resecciones R1 o R2) después de la cirugía;
• Otras neoplasias malignas coexistentes o neoplasias malignas diagnosticadas en los últimos 5 años con la excepción de carcinoma de células basales y escamosas localizado o cáncer de cuello uterino in situ;
• Solo para la Parte 1: paciente con deficiencia completa de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) (homocigoto de los siguientes polimorfismos de DPYD: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
• Antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del SNC a menos que se trate adecuadamente;
• Signos clínicos de desnutrición;
• Infecciones activas no controladas u otra enfermedad concomitante clínicamente relevante que contraindique la administración de quimioterapia;
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía;
• Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular, por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (≤ 6 meses), infarto de miocardio (≤ 6 meses), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiere medicación;
• Enfermedad vascular significativa (es decir, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio;
• Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos orales;
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o 2 vidas medias del agente en investigación (lo que sea más largo);
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o hipersensibilidad a cualquier otro componente de los fármacos del ensayo;
• Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del ensayo de acuerdo con la información del producto de las compañías farmacéuticas;
• Mujeres embarazadas o lactantes. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin ella en la selección. Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos (como se define en la sección 5.5) durante el estudio y hasta 180 días después del último tratamiento de prueba.