Cílená radioterapie pro recidivující rakovinu prostaty (TASTEPRO)

Úvod

Rakovina prostaty je druhou nejčastější rakovinou diagnostikovanou u mužů a druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu po rakovině plic. Z odhadovaných 1,1 milionu rakovin diagnostikovaných na celém světě v roce 2012 představovala rakovina prostaty přibližně 15 % všech případů rakoviny. Výskyt rakoviny prostaty se na celém světě velmi liší, nejvyšší je v Severní Americe a severozápadní Evropě.

International Society of Urological Pathology (2014) rozděluje karcinom prostaty do tří rizikových skupin, které tvoří karcinomy prostaty s nízkým rizikem, se středním rizikem a s vysokým rizikem. Mezi určující faktory patří hladina PSA, Gleasonovo skóre a rozsah primárního tumoru podle TNM klasifikace. Volba léčebné modality pro karcinom prostaty závisí na rizikové skupině. Nízkorizikové karcinomy prostaty jsou primárně léčeny konzervativně a cílem je omezit přeléčení. Tato tzv. odložená léčba zahrnuje koncepty aktivního sledování a bdělého čekání. Aktivní sledování je vhodné u pacientů s diagnostikovaným lokalizovaným a dobře diferencovaným karcinomem prostaty s nízkým rizikem progrese. Pacienti zůstávají pod pečlivým dohledem a záměr léčby je kurativní, protože aktivní léčba je zahájena, pokud dojde ke změnám ve výsledcích biopsie nebo progresi T-stadia. Pozorné čekání je paliativní přístup pro pacienty s odhadovanou délkou života pod 10 let. Tito pacienti jsou léčeni symptomaticky, aby byla zachována co nejlepší kvalita života. Karcinomy prostaty se středním rizikem se běžně léčí operativně nebo radioterapií. Pacienti s vysoce rizikovým karcinomem prostaty vykazují zvýšené riziko metastatické progrese a úmrtí na toto onemocnění. Konsenzus ohledně optimální léčby vysoce rizikového karcinomu prostaty zatím neexistuje. Možnosti léčby lokalizovaného onemocnění zahrnují operativní radikální prostatektomii s následnou disekcí pánevních lymfatických uzlin. Další možností terapie u vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty je radiační terapie zevním paprskem v kombinaci s dlouhodobou androgenní deprivační léčbou.

Rozvíjející se recidiva PSA je běžná po primárně kurativní radikální prostatektomii nebo radioterapii a vyskytuje se u 27–53 % všech pacientů. Zvyšující se hladina PSA po terapii s kurativním záměrem může předcházet metastatické progresi. Práh pro klinicky relevantní relaps PSA závisí na primární léčbě. Zvýšení PSA o > 0,4 ​​ng/ml po radikální prostatektomii je považováno za nejlepší predikci prahu pro další metastázy, ačkoli další studie naznačují hraniční bod pro relaps PSA při > 0,2 ng/ml. Po primární radioterapii je vzestup PSA o ≥ 2 ng/ml vyšší než nadir (absolutně nejnižší hladina PSA) dosažený terapií považován za relaps PSA. Rychlý čas zdvojnásobení PSA pod tři měsíce nebo recidiva PSA během prvních tří let svědčí o vysokém riziku metastáz. Naopak, relaps PSA více než tři roky po operaci nebo doba zdvojnásobení PSA nad 12 měsíců koreluje s nízkým rizikem metastáz. Je tedy evidentní, že rychlost relapsu PSA po léčbě koreluje s agresivitou onemocnění.

Nedávné studie naznačují, že enzym Thymidinkináza 1 (TK1) by mohl být použit jako nádorový marker rakoviny prostaty. TK1 je enzym zapojený do syntézy DNA a jeho exprese koreluje s aktivní buněčnou proliferací. Studie Murtoly et al (2020) zjistila, že hladiny TK1 v séru byly významně zvýšené u metastatického karcinomu prostaty ve srovnání s nemetastatickými případy. Vysoké hladiny TK1 v séru byly také identifikovány jako prediktor specifické a celkové mortality na karcinom prostaty. Je zapotřebí další výzkum, aby se zjistilo, zda lze TK1 zahrnout do stratifikace rizika rakoviny prostaty a ovlivnit plánování optimální léčby a sledování. Cirkulující nádorová DNA (ctDNA) je dalším markerem, který prokázal potenciál při detekci recidivy onemocnění. ctDNA pochází z degenerovaných nádorových buněk a lze ji detekovat v plazmě. ctDNA lze použít k odhadu zátěže onemocněním a má prognostickou hodnotu u metastatického karcinomu prostaty. Studie Lau et al (2020) zjistila, že pacienti s pozitivní nádorovou ctDNA zaznamenali rychlou recidivu a progresi onemocnění ve srovnání s pacienty bez detekovatelné ctDNA, což naznačuje, že ctDNA by mohla potenciálně předpovídat pacienty s nejvyšším rizikem relapsu.

V případě klinicky relevantního relapsu PSA se přítomnost metastáz a progrese onemocnění běžně hodnotí abdominopelvickou počítačovou tomografií (CT) a také scintigrafií skeletu. Pokročilý karcinom prostaty metastázuje primárně do lokálních pánevních lymfatických uzlin a axiálního skeletu. Studie však naznačují, že pouze 11–14 % pacientů s relapsem PSA vykazuje pozitivní CT vyšetření. Kromě toho je pravděpodobnost pozitivního kostního skenu po radikální prostatektomii pod 5 %, pokud je hladina PSA pod 7 ng/ml. To ukazuje, že konvenční zobrazovací techniky nejsou dostatečně citlivé k detekci metastáz v časných stádiích a nízkých hladinách PSA.

Slibná míra detekce metastáz při nízkých hladinách PSA byla prokázána zobrazením PET-CT pro prostatický specifický membránový antigen (PSMA). PSMA je glykoprotein nadměrně exprimovaný na buněčném povrchu buněk rakoviny prostaty, který může být vázán radioaktivně značenými malými molekulami, což umožňuje zobrazení celotělového nádoru pomocí PET-CT. PSMA PET-CT je tak nejmodernější zobrazovací metoda schopná detekovat léze karcinomu prostaty přesněji než jakákoli jiná klinicky dostupná zobrazovací metoda. Řada nedávných studií ukazuje, že PSMA PET-CT je zvláště účinný při detekci případů recidivující rakoviny. Je však zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda by zvýšená citlivost PSMA PET-CT při lokalizaci metastáz mohla zlepšit klinický výsledek. V současné době není jasné, do jaké míry by výsledky PSMA PET zobrazení měly ovlivnit volbu léčebné modality.

Recidiva onemocnění po primární léčbě s kurativním záměrem se běžně řeší pomocí záchranné radiační terapie. Pro dosažení nejlepších výsledků ze záchranné radioterapie výzkum naznačuje, že hladina PSA by měla být nižší než 0,5 ng/ml, nebo pokud možno ještě nižší na začátku léčby. Časná záchranná radioterapie před relapsem PSA > 0,5 ng/ml vede k nedetekovatelné hladině PSA u více než 60 % mužů. Kromě toho léčba oddaluje potřebu androgenní deprivační terapie o 12-14 měsíců. Záchranná terapie je obvykle zaměřena do lůžka prostaty a také do iliakálních a obturátorových lymfatických uzlin. Vzhledem k nízké citlivosti konvenčních zobrazovacích technik je záchranná radiační terapie běžně dodávána s jednotnou dávkou bez histologického průkazu lokální recidivy. Optimální dávka záchranné radioterapie nebyla jasně definována. Panel doporučení USA považuje za minimální dávku 64–65 Gy, zatímco Evropská urologická asociace doporučuje pro záchrannou radioterapii alespoň 66 Gy. Eskalace dávky nad 72-76 Gy významně zvyšuje riziko závažných nežádoucích účinků, a to i při použití novějších léčebných technik. Navzdory možnosti vyléčení u pacientů s recidivou karcinomu prostaty jsou pozoruhodnými vedlejšími účinky léčby zvýšené dráždivé symptomy dolních močových cest a konečníku. Navíc u mužů primárně léčených prostatektomií se zvyšuje riziko močové inkontinence.

Stereotaktická ablativní radioterapie (SABR) je vysoce cílená radiační léčba, která soustřeďuje intenzivní dávku záření na recidivující nádorovou lézi, přičemž dávku omezuje na zdravé okolní tkáně. Nedávná studie Phillipse et al (2020) dospěla k závěru, že SABR zlepšuje přežití bez progrese, indukuje systémovou imunitní odpověď a oddaluje zahájení androgenní deprivační terapie. Jedná se tedy o slibný léčebný přístup pro muže s recidivujícím hormonálně senzitivním oligometastatickým karcinomem prostaty. PSMA PET-CT se může ukázat jako slibná standardní zobrazovací technika umožňující cílenou léčbu recidivujících lézí pomocí SABR.

Objektivní

Pilotní studie TASTEPRO hodnotí proveditelnost PSMA PET-CT cílené radiační terapie SABR při léčbě recidivy onemocnění s pozitivními lymfatickými uzlinami po radikální prostatektomii. Výzkumníci očekávají, že cílený SABR bude mít stejný nebo lepší onkologický výsledek ve srovnání s konvenční záchrannou terapií založenou na šablonách. Kromě toho se studie snaží vyhodnotit, zda by cílené záření SABR snížilo toxicitu léčby a nežádoucí vedlejší účinky, což by vedlo ke zlepšení kvality života. Výsledky pilotní studie budou využity při navrhování větších studií zaměřených na onkologickou účinnost a bezpečnost PSMA PET-CT cíleného SABR.