Таргетная лучевая терапия рецидивирующего рака предстательной железы (TASTEPRO)

Введение

Рак предстательной железы является вторым наиболее распространенным видом рака, диагностируемым у мужчин, и второй ведущей причиной смерти от рака после рака легких. Из примерно 1,1 миллиона случаев рака, диагностированных во всем мире в 2012 году, на рак предстательной железы приходится примерно 15% всех случаев рака. Заболеваемость раком предстательной железы во всем мире широко варьируется, являясь самой высокой в ​​Северной Америке и северо-западной Европе.

Международное общество урологической патологии (2014 г.) делит рак предстательной железы на три группы риска, состоящие из рака предстательной железы низкого, среднего и высокого риска. Определяющими факторами являются уровень ПСА, оценка по шкале Глисона и размер первичной опухоли в соответствии с классификацией TNM. Выбор метода лечения рака предстательной железы зависит от группы риска. Рак предстательной железы низкого риска в основном лечится консервативно, и цель состоит в том, чтобы уменьшить чрезмерное лечение. Это так называемое отсроченное лечение включает в себя концепции активного наблюдения и выжидательной тактики. Активное наблюдение подходит для пациентов с диагностированным локализованным и высокодифференцированным раком предстательной железы с низким риском прогрессирования. Пациенты остаются под пристальным наблюдением, и целью лечения является излечение, так как активное лечение начинают, если происходят изменения в результатах биопсии или происходит прогрессирование Т-стадии. Выжидательная тактика является паллиативным подходом к пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет. Эти пациенты лечатся симптоматически, чтобы сохранить максимально возможное качество жизни. Рак предстательной железы промежуточного риска обычно лечат оперативно или с помощью лучевой терапии. Пациенты с раком предстательной железы высокого риска демонстрируют повышенный риск метастатического прогрессирования и смерти от заболевания. Консенсуса относительно оптимального лечения рака предстательной железы высокого риска до сих пор не существует. Варианты лечения локализованного заболевания включают оперативную радикальную простатэктомию с последующей диссекцией тазовых лимфатических узлов. Еще одним вариантом лечения локализованного рака предстательной железы высокого риска является дистанционная лучевая терапия в сочетании с длительной андрогенной депривацией.

Развитие рецидива ПСА является распространенным явлением после первично лечебной радикальной простатэктомии или лучевой терапии, возникающей у 27–53% всех пациентов. Повышение уровня ПСА после лечебной терапии может предшествовать метастатическому прогрессированию. Порог клинически значимого рецидива ПСА зависит от основного лечения. Повышение уровня ПСА более чем на 0,4 нг/мл после радикальной простатэктомии рассматривается как наилучший пороговый прогноз для дальнейших метастазов, хотя дальнейшие исследования предполагают пороговое значение рецидива ПСА на уровне > 0,2 нг/мл. После первичной лучевой терапии повышение ПСА на ≥ 2 нг/мл выше надира (самого низкого уровня ПСА), достигнутого в результате терапии, считается рецидивом ПСА. Быстрое удвоение ПСА менее трех месяцев или рецидив ПСА в течение первых трех лет указывает на высокий риск метастазирования. Напротив, рецидив ПСА более чем через три года после операции или время удвоения ПСА более 12 месяцев коррелирует с низким риском метастазирования. Таким образом, очевидно, что скорость рецидива ПСА после лечения коррелирует с агрессивностью заболевания.

Недавние исследования показали, что фермент тимидинкиназа 1 (ТК1) может использоваться в качестве онкомаркера рака предстательной железы. TK1 представляет собой фермент, участвующий в синтезе ДНК, и его экспрессия коррелирует с активной клеточной пролиферацией. Исследование Murtola et al (2020) показало, что уровни TK1 в сыворотке были значительно повышены при метастатическом раке предстательной железы по сравнению с неметастатическими случаями. Высокие уровни ТК1 в сыворотке также были идентифицированы как предиктор специфической и общей смертности от рака предстательной железы. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли TK1 быть включен в стратификацию риска рака предстательной железы и влиять на планирование оптимального лечения и наблюдения. Циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК) является еще одним маркером, который продемонстрировал потенциал в обнаружении рецидива заболевания. ctDNA происходит из дегенеративных опухолевых клеток и может быть обнаружена в плазме. ctDNA может использоваться для оценки бремени болезни и имеет прогностическое значение при метастатическом раке предстательной железы. Исследование, проведенное Lau et al (2020), показало, что у пациентов с положительной цДНК опухоли наблюдались быстрые рецидивы и прогрессирование заболевания по сравнению с пациентами без обнаруживаемой цДНК, что позволяет предположить, что цДНК потенциально может предсказать пациентов с самым высоким риском рецидива.

В случае клинически значимого рецидива ПСА наличие метастазов и прогрессирование заболевания обычно оценивают с помощью компьютерной томографии брюшной полости и малого таза (КТ), а также сцинтиграфии скелета. Распространенный рак предстательной железы метастазирует преимущественно в местные тазовые лимфатические узлы и осевой скелет. Исследования показывают, однако, что только 11-14% пациентов с рецидивом ПСА показывают положительный результат КТ. Кроме того, вероятность положительного результата сканирования костей после радикальной простатэктомии составляет менее 5%, если уровень ПСА ниже 7 нг/мл. Это указывает на то, что традиционные методы визуализации недостаточно чувствительны для выявления метастазов на ранних стадиях и низкого уровня ПСА.

Обнадеживающие показатели обнаружения метастазов при низком уровне ПСА были показаны с помощью ПЭТ-КТ визуализации простат-специфического мембранного антигена (ПСМА). PSMA представляет собой гликопротеин, сверхэкспрессируемый на клеточной поверхности клеток рака предстательной железы, который может связываться с малыми молекулами, мечеными радиоактивным изотопом, что позволяет проводить визуализацию опухоли всего тела с помощью ПЭТ-КТ. Таким образом, ПЭТ-КТ с ПСМА представляет собой современный метод визуализации, способный обнаруживать поражения рака предстательной железы более точно, чем любой другой клинически доступный метод визуализации. Ряд недавних исследований показывает, что ПСМА ПЭТ-КТ особенно эффективна при выявлении случаев рецидива рака. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли повышенная чувствительность ПСМА ПЭТ-КТ при локализации метастазов улучшить клинический результат. В настоящее время неясно, в какой степени результаты ПСМА-ПЭТ должны влиять на выбор тактики лечения.

Рецидив заболевания после первичного лечебного лечения обычно лечится спасительной лучевой терапией. Исследования показывают, что для достижения наилучших результатов спасительной лучевой терапии уровень ПСА должен быть ниже 0,5 нг/мл или даже ниже в начале лечения. Ранняя спасительная лучевая терапия до рецидива уровня ПСА > 0,5 нг/мл приводит к неопределяемому уровню ПСА более чем у 60% мужчин. Кроме того, лечение отсрочивает необходимость андрогенной депривации на 12-14 месяцев. Терапия спасения обычно направлена ​​на ложе предстательной железы, а также на подвздошные и запирательные лимфатические узлы. Из-за плохой чувствительности традиционных методов визуализации спасательная лучевая терапия обычно проводится с одинаковой дозой без гистологического подтверждения локального рецидива. Оптимальная спасительная доза лучевой терапии четко не определена. Группа рекомендаций США считает минимальную дозу 64-65 Гр, в то время как Европейская ассоциация урологов рекомендует не менее 66 Гр для лучевой терапии спасения. Повышение дозы выше 72–76 Гр значительно увеличивает риск серьезных побочных эффектов даже при применении новых методов лечения. Несмотря на возможность излечения пациентов с рецидивом рака предстательной железы, заметные побочные эффекты лечения включают усиление симптомов раздражения нижних мочевыводящих путей и прямой кишки. Кроме того, у мужчин, первично перенесших простатэктомию, повышается риск недержания мочи.

Стереотаксическая абляционная лучевая терапия (SABR) представляет собой высокосфокусированное лучевое лечение, при котором интенсивная доза облучения концентрируется на рецидивирующем опухолевом поражении, ограничивая дозу для здоровых окружающих тканей. Недавнее исследование Phillips et al (2020) пришло к выводу, что SABR улучшает выживаемость без прогрессирования заболевания, вызывает системный иммунный ответ и отсрочивает начало андрогенной депривационной терапии. Таким образом, это многообещающий подход к лечению мужчин с рецидивирующим гормоночувствительным олигометастатическим раком предстательной железы. ПСМА ПЭТ-КТ может оказаться многообещающим стандартным методом визуализации, позволяющим целенаправленно лечить рецидивирующие поражения с помощью SABR.

Цель

Пилотное исследование TASTEPRO оценивает осуществимость PSMA PET-CT прицельной лучевой терапии SABR в лечении рецидива заболевания лимфатических узлов после радикальной простатэктомии. Исследователи ожидают, что целевой SABR будет иметь такой же или лучший онкологический результат по сравнению с традиционной терапией спасения на основе шаблона. Кроме того, исследование направлено на оценку того, снизит ли целевое излучение SABR токсичность лечения и неблагоприятные побочные эффекты, что приведет к улучшению качества жизни. Результаты пилотного исследования будут использованы при разработке более крупных исследований онкологической эффективности и безопасности SABR, нацеленного на ПСМА ПЭТ-КТ.