Målrettet strålebehandling for recidiverende prostatakræft (TASTEPRO)

Introduktion

Prostatacancer er den næsthyppigste kræftform diagnosticeret hos mænd og den næsthyppigste årsag til kræftdød efter lungekræft. Ud af anslået 1,1 millioner kræftformer diagnosticeret på verdensplan i 2012, tegnede prostatakræft sig for cirka 15 % af alle kræfttilfælde. Forekomsten af ​​prostatacancer rundt om i verden varierer meget og er den højeste i Nordamerika og Nordvesteuropa.

International Society of Urological Pathology (2014) inddeler prostatacancer i tre risikogrupper, bestående af lavrisiko-, middelrisiko- og højrisikoprostatacancer. Afgørende faktorer inkluderer PSA-niveauet, Gleason Score og omfanget af den primære tumor i henhold til TNM-klassifikationen. Den valgte behandlingsmodalitet for prostatacancer afhænger af risikogruppen. Lavrisiko prostatacancer behandles primært konservativt, og målet er at reducere overbehandling. Denne såkaldte udskudte behandling omfatter begreberne aktiv overvågning og vågen ventetid. Aktiv overvågning er velegnet til patienter diagnosticeret med en lokaliseret og veldifferentieret prostatacancer med lav risiko for progression. Patienterne forbliver under tæt overvågning, og behandlingens hensigt er helbredende, da aktiv behandling påbegyndes, hvis der opstår ændringer i biopsiresultater eller en progression i T-stadiet. Watchful waiting er en palliativ tilgang til patienter med en forventet levetid på under 10 år. Disse patienter behandles symptomatisk for at opretholde den bedst mulige livskvalitet. Mellem-risiko prostatacancer behandles almindeligvis operativt eller med strålebehandling. Patienter med højrisiko prostatacancer viser en øget risiko for metastatisk progression og død af sygdommen. Konsensus om optimal behandling af højrisiko prostatacancer eksisterer endnu ikke. Behandlingsmuligheder for lokaliseret sygdom omfatter operativ radikal prostatektomi med efterfølgende bækkenlymfeknudedissektion. En yderligere terapimulighed for lokaliseret prostatacancer med høj risiko er ekstern strålebehandling i kombination med langvarig behandling med androgen deprivation.

Udvikling af PSA-tilbagefald er almindeligt efter primært kurativ radikal prostatektomi eller strålebehandling, hvilket forekommer hos 27%-53% af alle patienter. Et stigende PSA-niveau efter behandling med kurativ hensigt kan gå forud for metastatisk progression. Tærsklen for et klinisk relevant PSA-tilbagefald afhænger af den primære behandling. En PSA-stigning på > 0,4 ​​ng/ml efter radikal prostatektomi anses for at være den bedste tærskelforudsigelse for yderligere metastaser, selvom yderligere undersøgelser tyder på et skæringspunkt for et PSA-tilbagefald på > 0,2 ng/ml. Efter primær strålebehandling betragtes en PSA-stigning på ≥ 2 ng/ml højere end nadir (absolut laveste PSA-niveau) opnået gennem behandlingen som et PSA-tilbagefald. En hurtig PSA-fordoblingstid på under tre måneder eller et PSA-tilbagefald inden for de første tre år indikerer en høj risiko for metastasering. Tværtimod korrelerer et PSA-tilbagefald mere end tre år efter operationen eller en PSA-fordoblingstid på over 12 måneder med en lav risiko for metastaser. Derfor er det tydeligt, at hastigheden af ​​PSA-tilbagefald efter behandling korrelerer med sygdommens aggressivitet.

Nylige undersøgelser har antydet, at enzymet Thymidine kinase 1 (TK1) kunne bruges som en tumormarkør for prostatacancer. TK1 er et enzym involveret i DNA-syntesen, og dets ekspression korrelerer med aktiv cellulær proliferation. En undersøgelse af Murtola et al (2020) fandt, at serum-TK1-niveauer var signifikant forhøjede i metastatisk prostatacancer sammenlignet med ikke-metastatiske tilfælde. Høje serum-TK1-niveauer blev også identificeret som en prædiktor for prostatacancerspecifik og overordnet dødelighed. Yderligere forskning er nødvendig for at afgøre, om TK1 kan indgå i risikostratificeringen for prostatacancer og påvirke planlægningen af ​​optimal behandling og overvågning. Cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) er en yderligere markør, som har demonstreret potentiale til at påvise sygdomstilbagefald. ctDNA stammer fra degenererede tumorceller og kan påvises i plasma. ctDNA kan bruges til at estimere sygdomsbyrden og har prognostisk værdi ved metastatisk prostatacancer. En undersøgelse foretaget af Lau et al (2020) fandt, at patienter med positivt tumor-ctDNA oplevede hurtig sygdomstilbagefald og -progression sammenlignet med patienter uden påviselig ctDNA, hvilket tyder på, at ctDNA potentielt kunne forudsige patienter med størst risiko for tilbagefald.

I tilfælde af et klinisk relevant PSA-tilbagefald vurderes tilstedeværelsen af ​​metastaser og udviklingen af ​​sygdommen almindeligvis med en abdominopelvic computertomografi (CT) samt en skeletscintigrafi. Avanceret prostatacancer metastaserer primært i de lokale bækkenlymfeknuder og det aksiale skelet. Undersøgelser tyder dog på, at kun 11-14 % af patienterne med et PSA-tilbagefald viser en positiv CT-scanning. Endvidere er sandsynligheden for en positiv knoglescanning efter radikal prostatektomi under 5 %, hvis PSA-niveauet er under 7 ng/ml. Dette indikerer, at konventionelle billeddannelsesteknikker ikke er følsomme nok til at opdage metastaser i tidlige stadier og lave PSA-niveauer.

Lovende detektionsrater af metastaser ved lave PSA-niveauer er blevet vist ved den prostataspecifikke membranantigen (PSMA) PET-CT-billeddannelse. PSMA er et glykoprotein, der er overudtrykt på celleoverfladen af ​​prostatacancerceller, som kan bindes af radioaktivt mærkede små molekyler, hvilket muliggør helkropstumorspecifik billeddannelse med PET-CT. PSMA PET-CT er således en avanceret billeddannelsesmetode, der er i stand til at påvise læsioner af prostatacancer mere præcist end nogen anden klinisk tilgængelig billeddannelsesmetode. En række nyere undersøgelser viser, at PSMA PET-CT er særligt effektiv til at påvise tilfælde af tilbagevendende kræft. Yderligere forskning er imidlertid nødvendig for at afgøre, om den øgede følsomhed af PSMA PET-CT i lokaliserende metastaser kan forbedre det kliniske resultat. Det er i øjeblikket uklart, i hvilket omfang PSMA PET-billeddannelsesresultater bør påvirke valget af behandlingsmodalitet.

Tilbagefald af sygdom efter primær behandling med kurativ hensigt håndteres almindeligvis med redningsstrålebehandling. For at opnå de bedste resultater fra salvage-strålebehandling tyder forskning på, at PSA-niveauet bør være under 0,5 ng/ml, eller helst endnu lavere i starten af ​​behandlingen. Tidlig salvage-strålebehandling før et PSA-tilbagefald > 0,5 ng/ml fører til et upåviselig PSA-niveau hos mere end 60 % af mændene. Ydermere forsinker behandlingen behovet for androgen-deprivationsterapi med 12-14 måneder. Bjærgningsterapi er sædvanligvis rettet mod prostata sengen samt iliaca og obturator lymfeknuder. På grund af den dårlige følsomhed af konventionelle billeddannelsesteknikker, leveres redningsstrålebehandling almindeligvis med en ensartet dosis uden histologisk bevis for det lokale tilbagefald. Den optimale strålebehandlingsdosis er ikke klart defineret. USA Guideline Panel betragter 64-65 Gy som minimumsdosis, mens European Association of Urology anbefaler mindst 66 Gy til redningsstrålebehandling. En dosiseskalering ud over 72-76 Gy øger risikoen for alvorlige bivirkninger markant, selv med nyere behandlingsteknikker. På trods af muligheden for en kur for patienter med tilbagefald af prostatacancer, omfatter bemærkelsesværdige bivirkninger af behandlingen øgede irritative symptomer i de nedre urinveje og endetarmen. For mænd, der primært behandles med prostatektomi, stiger risikoen for urininkontinens.

Stereotaktisk ablativ strålebehandling (SABR) er en meget fokuseret strålebehandling, der koncentrerer en intens dosis af stråling på den tilbagevendende tumorlæsion, samtidig med at dosis begrænses til sundt omgivende væv. En nylig undersøgelse af Phillips et al (2020) konkluderede, at SABR forbedrer progressionsfri overlevelse, inducerer et systemisk immunrespons og forsinker påbegyndelsen af ​​androgen-deprivationsterapi. Det er således en lovende behandlingstilgang til mænd med tilbagevendende hormonfølsom oligometastatisk prostatacancer. PSMA PET-CT kan vise sig at være en lovende standard billeddannelsesteknik, der muliggør målrettet behandling af tilbagevendende læsioner med SABR.

Objektiv

TASTEPRO-pilotforsøget evaluerer gennemførligheden af ​​PSMA PET-CT-målrettet SABR-strålebehandling til behandling af lymfeknudepositiv sygdomstilbagefald efter radikal prostatektomi. Forskerne forventer, at målrettet SABR har samme eller bedre onkologiske resultater sammenlignet med skabelon-baseret konventionel salvage-terapi. Endvidere søger forsøget at evaluere, om den målrettede SABR-stråling vil reducere behandlingstoksicitet og uønskede bivirkninger, hvilket fører til forbedret livskvalitet. Resultaterne af pilotforsøget vil blive brugt ved udformning af større forsøg med onkologisk effekt og sikkerhed af PSMA PET-CT målrettet SABR.