Radioterapia direcionada para câncer de próstata recorrente (TASTEPRO)

Introdução

O câncer de próstata é o segundo câncer mais comum diagnosticado em homens e a segunda principal causa de morte por câncer, depois do câncer de pulmão. De um número estimado de 1,1 milhão de cânceres diagnosticados em todo o mundo em 2012, o câncer de próstata representou aproximadamente 15% de todos os casos de câncer. A incidência de câncer de próstata em todo o mundo varia muito, sendo a mais alta na América do Norte e no noroeste da Europa.

A Sociedade Internacional de Patologia Urológica (2014) divide o câncer de próstata em três grupos de risco, consistindo em câncer de próstata de baixo risco, risco intermediário e alto risco. Os fatores determinantes incluem o nível de PSA, o escore de Gleason e a extensão do tumor primário de acordo com a classificação TNM. A modalidade de tratamento de escolha para o câncer de próstata depende do grupo de risco. Os cânceres de próstata de baixo risco são tratados principalmente de forma conservadora, e o objetivo é reduzir o excesso de tratamento. Este chamado tratamento diferido inclui os conceitos de vigilância ativa e espera vigilante. A vigilância ativa é adequada para pacientes diagnosticados com câncer de próstata localizado e bem diferenciado com baixo risco de progressão. Os pacientes permanecem sob vigilância rigorosa e a intenção do tratamento é curativa, pois o tratamento ativo é iniciado se ocorrerem alterações nos resultados da biópsia ou uma progressão do estágio T. A espera vigilante é uma abordagem paliativa para pacientes com expectativa de vida estimada abaixo de 10 anos. Esses pacientes são tratados sintomaticamente para manter a melhor qualidade de vida possível. Os cânceres de próstata de risco intermediário são comumente tratados cirurgicamente ou com radioterapia. Pacientes com câncer de próstata de alto risco apresentam um risco aumentado de progressão metastática e morte pela doença. Até o momento, não existe consenso sobre o tratamento ideal do câncer de próstata de alto risco. As opções de tratamento para doença localizada incluem prostatectomia radical operatória com subsequente dissecção de linfonodos pélvicos. Outra opção de terapia para o câncer de próstata localizado de alto risco é a radioterapia de feixe externo em combinação com o tratamento de privação androgênica de longo prazo.

O desenvolvimento de recorrência de PSA é comum após prostatectomia radical curativa ou radioterapia, ocorrendo em 27% a 53% de todos os pacientes. Um aumento do nível de PSA após a terapia de intenção curativa pode preceder a progressão metastática. O limiar para uma recidiva de PSA clinicamente relevante depende do tratamento primário. Um aumento de PSA de > 0,4 ​​ng/ml após prostatectomia radical é considerado como a melhor predição de limiar para novas metástases, embora estudos adicionais sugiram um ponto de corte para uma recidiva de PSA em > 0,2 ng/ml. Após a radioterapia primária, um aumento do PSA ≥ 2 ng/mL acima do nadir (nível absoluto de PSA mais baixo) alcançado por meio da terapia é considerado uma recidiva do PSA. Um rápido tempo de duplicação do PSA inferior a três meses ou uma recorrência do PSA nos primeiros três anos indica um alto risco de metástase. Pelo contrário, uma recidiva do PSA mais de três anos após a cirurgia ou um tempo de duplicação do PSA superior a 12 meses se correlaciona com um baixo risco de metástases. Portanto, fica evidente que a velocidade de recidiva do PSA após o tratamento se correlaciona com a agressividade da doença.

Estudos recentes sugeriram que a enzima timidina quinase 1 (TK1) poderia ser usada como um marcador tumoral para o câncer de próstata. TK1 é uma enzima envolvida na síntese de DNA e sua expressão se correlaciona com proliferação celular ativa. Um estudo de Murtola et al (2020) descobriu que os níveis séricos de TK1 foram significativamente elevados no câncer de próstata metastático em comparação com casos não metastáticos. Altos níveis séricos de TK1 também foram identificados como um preditor de mortalidade geral e específica do câncer de próstata. Mais pesquisas são necessárias para determinar se TK1 pode ser incluído na estratificação de risco de câncer de próstata e influenciar o planejamento de tratamento e vigilância ideais. O DNA tumoral circulante (ctDNA) é outro marcador que tem demonstrado potencial na detecção da recorrência da doença. O ctDNA origina-se de células tumorais degeneradas e pode ser detectado no plasma. O ctDNA pode ser usado para estimar a carga da doença e tem valor prognóstico no câncer de próstata metastático. Um estudo de Lau et al (2020) descobriu que pacientes com ctDNA tumoral positivo apresentaram rápida recorrência e progressão da doença em comparação com pacientes sem ctDNA detectável, sugerindo que o ctDNA poderia potencialmente prever pacientes com maior risco de recaída.

No caso de uma recidiva de PSA clinicamente relevante, a presença de metástases e a progressão da doença são comumente avaliadas com uma tomografia computadorizada (TC) abdominopélvica, bem como uma cintilografia esquelética. O câncer de próstata avançado metastatiza principalmente nos linfonodos pélvicos locais e no esqueleto axial. Estudos sugerem, no entanto, que apenas 11-14% dos pacientes com recidiva do PSA apresentam uma tomografia computadorizada positiva. Além disso, a probabilidade de uma cintilografia óssea positiva após a prostatectomia radical é inferior a 5% se o nível de PSA estiver abaixo de 7 ng/ml. Isso indica que as técnicas de imagem convencionais não são sensíveis o suficiente para detectar metástases em estágios iniciais e baixos níveis de PSA.

Promissoras taxas de detecção de metástases em baixos níveis de PSA foram mostradas pela imagem PET-CT do antígeno de membrana específico da próstata (PSMA). PSMA é uma glicoproteína superexpressa na superfície celular de células de câncer de próstata que podem ser ligadas por pequenas moléculas radiomarcadas, permitindo imagens específicas do tumor de corpo inteiro com PET-CT. PSMA PET-CT é, portanto, um método de imagem de última geração capaz de detectar lesões de câncer de próstata com mais precisão do que qualquer outro método de imagem disponível clinicamente. Uma série de estudos recentes mostram que PSMA PET-CT é particularmente eficaz na detecção de casos de câncer recorrente. Mais pesquisas são necessárias, no entanto, para determinar se o aumento da sensibilidade do PSMA PET-CT na localização de metástases poderia melhorar o resultado clínico. Atualmente, não está claro até que ponto os resultados de imagem PSMA PET devem influenciar a escolha da modalidade de tratamento.

A recorrência da doença após o tratamento primário com intenção curativa é comumente tratada com radioterapia de resgate. Para obter os melhores resultados da radioterapia de resgate, a pesquisa sugere que o nível de PSA deve estar abaixo de 0,5 ng/ml ou, de preferência, ainda mais baixo no início do tratamento. A radioterapia de resgate precoce antes de uma recidiva de PSA > 0,5 ng/ml leva a um nível de PSA indetectável em mais de 60% dos homens. Além disso, o tratamento atrasa a necessidade de terapia de privação de androgênio em 12 a 14 meses. A terapia de resgate é geralmente direcionada ao leito prostático, bem como aos gânglios linfáticos ilíacos e obturadores. Devido à baixa sensibilidade das técnicas de imagem convencionais, a radioterapia de resgate é comumente administrada com uma dose uniforme sem comprovação histológica da recorrência local. A dose ideal de radioterapia de resgate não foi claramente definida. O Painel de Diretrizes dos EUA considera 64-65 Gy como a dose mínima, enquanto a Associação Europeia de Urologia recomenda pelo menos 66 Gy para radioterapia de resgate. Um escalonamento de dose além de 72-76 Gy aumenta significativamente o risco de efeitos colaterais graves, mesmo com técnicas de tratamento mais recentes. Apesar da possibilidade de cura para pacientes com recidiva do câncer de próstata, notáveis ​​efeitos colaterais do tratamento incluem aumento dos sintomas irritativos do trato urinário inferior e reto. Além disso, para homens tratados principalmente com prostatectomia, o risco de incontinência urinária aumenta.

A radioterapia ablativa estereotáxica (SABR) é um tratamento de radiação altamente focado que concentra uma dose intensa de radiação na lesão tumoral recorrente, limitando a dose aos tecidos circundantes saudáveis. Um estudo recente de Phillips et al (2020) concluiu que o SABR melhora a sobrevida livre de progressão, induz uma resposta imune sistêmica e atrasa o início da terapia de privação de androgênio. Assim, é uma abordagem de tratamento promissora para homens com câncer de próstata oligometastático sensível a hormônio recorrente. PSMA PET-CT pode revelar-se uma promissora técnica de imagem padrão, permitindo o tratamento direcionado de lesões recorrentes com SABR.

Objetivo

O teste piloto TASTEPRO avalia a viabilidade da radioterapia SABR direcionada para PSMA PET-CT no tratamento da recorrência da doença com linfonodo positivo após prostatectomia radical. Os investigadores esperam que o SABR direcionado tenha um resultado oncológico igual ou melhor em comparação com a terapia de resgate convencional baseada em modelo. Além disso, o estudo procura avaliar se a radiação SABR direcionada reduziria a toxicidade do tratamento e os efeitos colaterais adversos, levando a uma melhor qualidade de vida. Os resultados do estudo piloto serão usados ​​ao projetar estudos maiores sobre eficácia oncológica e segurança do SABR direcionado para PSMA PET-CT.