Ukierunkowana radioterapia w nawracającym raku prostaty (TASTEPRO)

Wstęp

Rak prostaty jest drugim najczęściej diagnozowanym nowotworem u mężczyzn i drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka po raku płuc. Spośród około 1,1 miliona nowotworów zdiagnozowanych na całym świecie w 2012 roku, rak prostaty stanowił około 15% wszystkich przypadków raka. Częstość występowania raka prostaty na całym świecie jest bardzo zróżnicowana i jest najwyższa w Ameryce Północnej i północno-zachodniej Europie.

Międzynarodowe Towarzystwo Patologii Urologicznej (2014) dzieli raka prostaty na trzy grupy ryzyka, na które składają się raki prostaty niskiego ryzyka, średniego ryzyka i wysokiego ryzyka. Czynniki determinujące obejmują poziom PSA, wynik Gleasona i rozległość guza pierwotnego zgodnie z klasyfikacją TNM. Wybór metody leczenia raka prostaty zależy od grupy ryzyka. Raki prostaty niskiego ryzyka są leczone głównie zachowawczo, a celem jest ograniczenie nadmiernego leczenia. To tak zwane odroczone leczenie obejmuje koncepcje aktywnego nadzoru i czujnego oczekiwania. Aktywna obserwacja jest odpowiednia dla pacjentów, u których zdiagnozowano zlokalizowanego i dobrze zróżnicowanego raka gruczołu krokowego z niskim ryzykiem progresji. Pacjenci pozostają pod ścisłą obserwacją, a celem leczenia jest wyleczenie, ponieważ aktywne leczenie rozpoczyna się w przypadku zmian w wynikach biopsji lub progresji stopnia T. Uważne czekanie to paliatywne podejście do pacjentów, których oczekiwana długość życia jest szacowana na mniej niż 10 lat. Pacjenci ci są leczeni objawowo w celu utrzymania jak najlepszej jakości życia. Raki gruczołu krokowego o średnim ryzyku są zwykle leczone operacyjnie lub radioterapią. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka wykazują zwiększone ryzyko progresji przerzutów i śmierci z powodu choroby. Jak dotąd nie ma zgody co do optymalnego leczenia raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka. Opcje leczenia zlokalizowanej choroby obejmują operacyjną radykalną prostatektomię z późniejszym wycięciem węzłów chłonnych miednicy. Dalszą opcją terapeutyczną miejscowego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka jest radioterapia wiązką zewnętrzną w połączeniu z długoterminową deprywacją androgenów.

Rozwijający się nawrót PSA jest powszechny po pierwotnej radykalnej prostatektomii lub radioterapii, występujący u 27%-53% wszystkich pacjentów. Wzrastający poziom PSA po leczeniu ukierunkowanym na wyleczenie może poprzedzać progresję przerzutów. Próg klinicznie istotnego nawrotu PSA zależy od pierwotnego leczenia. Wzrost PSA o > 0,4 ​​ng/ml po radykalnej prostatektomii jest uważany za najlepszy próg przewidywania dalszych przerzutów, chociaż dalsze badania sugerują, że punkt odcięcia dla nawrotu PSA wynosi > 0,2 ng/ml. Po pierwotnej radioterapii wzrost PSA o ≥ 2 ng/ml wyższy niż nadir (bezwzględnie najniższy poziom PSA) osiągnięty dzięki terapii jest uważany za nawrót PSA. Szybki czas podwojenia PSA poniżej trzech miesięcy lub nawrót PSA w ciągu pierwszych trzech lat wskazuje na wysokie ryzyko przerzutów. Przeciwnie, nawrót PSA po ponad trzech latach od operacji lub czas podwojenia PSA przez ponad 12 miesięcy koreluje z niskim ryzykiem przerzutów. Jest zatem oczywiste, że szybkość nawrotu PSA po leczeniu koreluje z agresywnością choroby.

Ostatnie badania sugerują, że enzym kinaza tymidynowa 1 (TK1) może być stosowany jako marker nowotworowy raka prostaty. TK1 jest enzymem biorącym udział w syntezie DNA, a jego ekspresja koreluje z aktywną proliferacją komórkową. Badanie przeprowadzone przez Murtola i wsp. (2020) wykazało, że poziomy TK1 w surowicy były znacząco podwyższone w raku prostaty z przerzutami w porównaniu z przypadkami bez przerzutów. Wysokie poziomy TK1 w surowicy zostały również zidentyfikowane jako predyktor śmiertelności specyficznej dla raka prostaty i ogólnej. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy TK1 można uwzględnić w stratyfikacji ryzyka raka prostaty i wpłynąć na planowanie optymalnego leczenia i obserwacji. Krążący DNA guza (ctDNA) jest kolejnym markerem, który wykazał potencjał w wykrywaniu nawrotu choroby. ctDNA pochodzi ze zdegenerowanych komórek nowotworowych i można go wykryć w osoczu. ctDNA można wykorzystać do oszacowania obciążenia chorobą i ma wartość prognostyczną w raku prostaty z przerzutami. Badanie przeprowadzone przez Lau i wsp. (2020) wykazało, że pacjenci z dodatnim wynikiem ctDNA guza doświadczali szybkiego nawrotu i progresji choroby w porównaniu z pacjentami bez wykrywalnego ctDNA, co sugeruje, że ctDNA może potencjalnie przewidywać pacjentów z najwyższym ryzykiem nawrotu.

W przypadku istotnego klinicznie nawrotu PSA obecność przerzutów i progresję choroby ocenia się zwykle za pomocą tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej oraz scyntygrafii układu kostnego. Zaawansowany rak gruczołu krokowego daje przerzuty przede wszystkim do miejscowych węzłów chłonnych miednicy i szkieletu osiowego. Badania sugerują jednak, że tylko 11-14% pacjentów z nawrotem PSA wykazuje pozytywny wynik tomografii komputerowej. Ponadto prawdopodobieństwo pozytywnego wyniku scyntygrafii kości po radykalnej prostatektomii wynosi poniżej 5%, jeśli poziom PSA jest niższy niż 7 ng/ml. Wskazuje to, że konwencjonalne techniki obrazowania nie są wystarczająco czułe, aby wykrywać przerzuty we wczesnych stadiach i przy niskim poziomie PSA.

Obiecujące wskaźniki wykrywania przerzutów przy niskim poziomie PSA wykazano za pomocą obrazowania PET-CT z antygenem błonowym swoistym dla gruczołu krokowego (PSMA). PSMA jest glikoproteiną nadeksprymowaną na powierzchni komórek raka prostaty, która może być wiązana przez radioznakowane małe cząsteczki, umożliwiając obrazowanie całego ciała za pomocą PET-CT. PSMA PET-CT jest zatem najnowocześniejszą metodą obrazowania zdolną do wykrywania zmian raka prostaty dokładniej niż jakakolwiek inna klinicznie dostępna metoda obrazowania. Szereg ostatnich badań pokazuje, że PSMA PET-CT jest szczególnie skuteczny w wykrywaniu przypadków nawrotu raka. Konieczne są jednak dalsze badania w celu ustalenia, czy zwiększona czułość PSMA PET-CT w lokalizacji przerzutów może poprawić wyniki kliniczne. Obecnie nie jest jasne, w jakim stopniu wyniki obrazowania PSMA PET powinny wpływać na wybór metody leczenia.

Nawrót choroby po pierwotnym leczeniu mającym na celu wyleczenie jest zwykle leczony radioterapią ratunkową. Aby osiągnąć najlepsze wyniki radioterapii ratunkowej, badania sugerują, że poziom PSA powinien być niższy niż 0,5 ng/ml, a najlepiej nawet niższy na początku leczenia. Wczesna ratunkowa radioterapia przed nawrotem PSA > 0,5 ng/ml prowadzi do niewykrywalnego poziomu PSA u ponad 60% mężczyzn. Ponadto leczenie opóźnia konieczność zastosowania terapii deprywacji androgenowej o 12-14 miesięcy. Terapia ratunkowa jest zwykle skierowana na łożysko stercza oraz węzły chłonne biodrowe i zasłonowe. Ze względu na słabą czułość konwencjonalnych technik obrazowania, radioterapia ratunkowa jest zwykle stosowana z jednolitą dawką bez histologicznego dowodu wznowy miejscowej. Optymalna ratunkowa dawka radioterapii nie została jasno określona. Amerykański Panel ds. Wytycznych uważa dawkę 64-65 Gy za dawkę minimalną, podczas gdy Europejskie Towarzystwo Urologiczne zaleca co najmniej 66 Gy do radioterapii ratunkowej. Zwiększenie dawki powyżej 72-76 Gy znacznie zwiększa ryzyko ciężkich działań niepożądanych, nawet przy zastosowaniu nowszych technik leczenia. Pomimo możliwości wyleczenia pacjentów z nawrotem raka stercza, do zauważalnych skutków ubocznych leczenia należy nasilenie objawów podrażnienia dolnych dróg moczowych i odbytnicy. Ponadto u mężczyzn, u których wykonano pierwotnie prostatektomię, wzrasta ryzyko wystąpienia nietrzymania moczu.

Stereotaktyczna radioterapia ablacyjna (SABR) jest wysoce skoncentrowaną radioterapią, która koncentruje intensywną dawkę promieniowania na nawrotowej zmianie guza, jednocześnie ograniczając dawkę do zdrowych otaczających tkanek. Niedawne badanie przeprowadzone przez Phillipsa i wsp. (2020) wykazało, że SABR poprawia przeżycie wolne od progresji, indukuje ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną i opóźnia rozpoczęcie terapii deprywacji androgenów. Jest to zatem obiecujące podejście do leczenia mężczyzn z nawracającym, wrażliwym na hormony rakiem gruczołu krokowego z oligoprzerzutami. PSMA PET-CT może okazać się obiecującą standardową techniką obrazowania, pozwalającą na celowane leczenie nawracających zmian za pomocą SABR.

Cel

Badanie pilotażowe TASTEPRO ocenia wykonalność celowanej radioterapii SABR PSMA PET-CT w leczeniu nawrotu choroby z przerzutami do węzłów chłonnych po radykalnej prostatektomii. Badacze spodziewają się, że ukierunkowany SABR będzie miał takie same lub lepsze wyniki onkologiczne w porównaniu z konwencjonalną terapią ratunkową opartą na szablonach. Ponadto badanie ma na celu ocenę, czy ukierunkowane promieniowanie SABR zmniejszyłoby toksyczność leczenia i niepożądane skutki uboczne, prowadząc do poprawy jakości życia. Wyniki badania pilotażowego zostaną wykorzystane przy projektowaniu większych badań skuteczności onkologicznej i bezpieczeństwa SABR ukierunkowanego na PSMA PET-CT.