Gerichte radiotherapie voor recidiverende prostaatkanker (TASTEPRO)

Invoering

Prostaatkanker is de tweede meest voorkomende vorm van kanker bij mannen en de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker na longkanker. Van de naar schatting 1,1 miljoen kankers die in 2012 wereldwijd werden gediagnosticeerd, was prostaatkanker goed voor ongeveer 15% van alle gevallen van kanker. De incidentie van prostaatkanker over de hele wereld varieert sterk en is de hoogste in Noord-Amerika en Noordwest-Europa.

De International Society of Urological Pathology (2014) verdeelt prostaatkanker in drie risicogroepen, bestaande uit prostaatkanker met een laag risico, een gemiddeld risico en een hoog risico. Bepalende factoren zijn onder meer het PSA-niveau, de Gleason-score en de omvang van de primaire tumor volgens de TNM-classificatie. De voorkeursbehandeling voor prostaatkanker hangt af van de risicogroep. Prostaatkanker met een laag risico wordt voornamelijk conservatief behandeld en het doel is om overbehandeling te verminderen. Deze zogenaamde uitgestelde behandeling omvat de concepten actief toezicht en waakzaam wachten. Actieve surveillance is geschikt voor patiënten bij wie een gelokaliseerde en goed gedifferentieerde prostaatkanker is vastgesteld met een laag risico op progressie. Patiënten blijven onder nauwlettend toezicht en de intentie van de behandeling is curatief, aangezien actieve behandeling wordt gestart als er veranderingen in de biopsieresultaten of een T-stadiumprogressie optreden. Watchful wait is een palliatieve aanpak voor patiënten met een geschatte levensverwachting van minder dan 10 jaar. Deze patiënten worden symptomatisch behandeld om de best mogelijke kwaliteit van leven te behouden. Prostaatkanker met een gemiddeld risico wordt gewoonlijk operatief of met radiotherapie behandeld. Patiënten met een hoog risico op prostaatkanker hebben een verhoogd risico op metastatische progressie en overlijden door de ziekte. Over een optimale behandeling van risicovolle prostaatkanker bestaat tot op heden geen consensus. Behandelingsopties voor gelokaliseerde ziekte omvatten operatieve radicale prostatectomie met daaropvolgende bekkenlymfeklierdissectie. Een andere therapieoptie voor gelokaliseerde prostaatkanker met een hoog risico is de uitwendige bestralingstherapie in combinatie met langdurige androgeendeprivatiebehandeling.

Het ontwikkelen van een PSA-recidief komt vaak voor na primair curatieve radicale prostatectomie of radiotherapie en komt voor bij 27% -53% van alle patiënten. Een stijgende PSA-waarde na curatieve therapie kan voorafgaan aan gemetastaseerde progressie. De drempel voor een klinisch relevant PSA-recidief hangt af van de primaire behandeling. Een PSA-stijging van > 0,4 ​​ng/ml na radicale prostatectomie wordt beschouwd als de beste voorspelling van de drempel voor verdere metastasen, hoewel verder onderzoek een afkappunt voor een PSA-recidief suggereert bij > 0,2 ng/ml. Na primaire radiotherapie wordt een PSA-stijging van ≥ 2 ng/ml hoger dan het nadir (absoluut laagste PSA-niveau) bereikt door de therapie, beschouwd als een PSA-recidief. Een snelle PSA-verdubbelingstijd van minder dan drie maanden of een PSA-recidief binnen de eerste drie jaar wijst op een hoog risico op uitzaaiingen. Integendeel, een PSA-recidief meer dan drie jaar na de operatie of een PSA-verdubbelingstijd van meer dan 12 maanden correleert met een laag risico op uitzaaiingen. Daarom is het duidelijk dat de snelheid van PSA-terugval na behandeling correleert met de agressiviteit van de ziekte.

Recente studies hebben gesuggereerd dat het enzym Thymidinekinase 1 (TK1) zou kunnen worden gebruikt als tumormarker voor prostaatkanker. TK1 is een enzym dat betrokken is bij de DNA-synthese en de expressie ervan correleert met actieve cellulaire proliferatie. Een studie van Murtola et al (2020) vond dat serum TK1-spiegels significant verhoogd waren bij gemetastaseerde prostaatkanker in vergelijking met niet-gemetastaseerde gevallen. Hoge serum TK1-spiegels werden ook geïdentificeerd als een voorspeller van prostaatkankerspecifieke en algehele mortaliteit. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of TK1 kan worden opgenomen in de risicostratificatie van prostaatkanker en de planning van optimale behandeling en bewaking kan beïnvloeden. Circulerend tumor-DNA (ctDNA) is een andere marker die potentieel heeft aangetoond bij het detecteren van terugkeer van de ziekte. ctDNA is afkomstig van gedegenereerde tumorcellen en kan worden gedetecteerd in plasma. ctDNA kan worden gebruikt om ziektelast in te schatten en heeft prognostische waarde bij uitgezaaide prostaatkanker. Uit een onderzoek van Lau et al (2020) bleek dat patiënten met positief tumor-ctDNA een snelle terugkeer en progressie van de ziekte ervoeren in vergelijking met patiënten zonder detecteerbaar ctDNA, wat suggereert dat ctDNA mogelijk patiënten met het grootste risico op terugval zou kunnen voorspellen.

In het geval van een klinisch relevant PSA-recidief worden de aanwezigheid van metastasen en de progressie van de ziekte gewoonlijk beoordeeld met een abdominopelvische computertomografie (CT) en een skeletscintigrafie. Gevorderde prostaatkanker metastaseert voornamelijk in de lokale bekkenlymfeklieren en het axiale skelet. Studies suggereren echter dat slechts 11-14% van de patiënten met een PSA-recidief een positieve CT-scan laat zien. Bovendien is de kans op een positieve botscan na radicale prostatectomie kleiner dan 5% als de PSA-waarde lager is dan 7 ng/ml. Dit geeft aan dat conventionele beeldvormingstechnieken niet gevoelig genoeg zijn om metastasen in een vroeg stadium en lage PSA-waarden te detecteren.

Veelbelovende detectiepercentages van metastasen bij lage PSA-waarden zijn aangetoond door de PET-CT-beeldvorming van het prostaatspecifieke membraanantigeen (PSMA). PSMA is een glycoproteïne dat tot overexpressie wordt gebracht op het celoppervlak van prostaatkankercellen en dat kan worden gebonden door radioactief gemerkte kleine moleculen, waardoor tumorspecifieke beeldvorming van het hele lichaam met PET-CT mogelijk wordt. PSMA PET-CT is dus een state-of-the-art beeldvormingsmethode die laesies van prostaatkanker nauwkeuriger kan detecteren dan enige andere klinisch beschikbare beeldvormingsmethode. Een aantal recente onderzoeken tonen aan dat PSMA PET-CT bijzonder effectief is bij het opsporen van gevallen van recidiverende kanker. Verder onderzoek is echter nodig om te bepalen of de verhoogde gevoeligheid van de PSMA PET-CT bij het lokaliseren van metastasen de klinische uitkomst zou kunnen verbeteren. Het is momenteel onduidelijk in welke mate PSMA PET-beeldvormingsresultaten de keuze van de behandelingsmodaliteit zouden moeten beïnvloeden.

Herhaling van de ziekte na primaire curatieve behandeling wordt gewoonlijk behandeld met salvage-bestralingstherapie. Om de beste resultaten te behalen met salvage radiotherapie, suggereert onderzoek dat de PSA-waarde bij aanvang van de behandeling lager dan 0,5 ng/ml moet zijn, of liever nog lager. Vroege salvage radiotherapie vóór een PSA-recidief > 0,5 ng/ml leidt bij meer dan 60% van de mannen tot een ondetecteerbaar PSA-gehalte. Bovendien vertraagt ​​de behandeling de noodzaak van androgeendeprivatietherapie met 12-14 maanden. Salvage-therapie is meestal gericht op het prostaatbed en op de iliacale en obturatorlymfeklieren. Vanwege de slechte gevoeligheid van conventionele beeldvormende technieken, wordt salvage-bestralingstherapie gewoonlijk toegediend met een uniforme dosis zonder histologisch bewijs van het lokale recidief. De optimale salvage-radiotherapiedosis is niet duidelijk gedefinieerd. Het USA Guideline Panel beschouwt 64-65 Gy als de minimale dosis, terwijl de European Association of Urology ten minste 66 Gy aanbeveelt voor salvage radiotherapie. Een dosisverhoging boven 72-76 Gy verhoogt het risico op ernstige bijwerkingen aanzienlijk, zelfs bij nieuwere behandeltechnieken. Ondanks de mogelijkheid van genezing voor patiënten met een terugval van prostaatkanker, zijn opmerkelijke bijwerkingen van de behandeling onder meer verhoogde irritatiesymptomen van de lagere urinewegen en het rectum. Bovendien neemt het risico op urine-incontinentie toe voor mannen die voornamelijk worden behandeld met prostatectomie.

Stereotactische ablatieve radiotherapie (SABR) is een zeer gerichte bestralingsbehandeling die een intense dosis straling concentreert op de terugkerende tumorlaesie, terwijl de dosis wordt beperkt tot gezonde omliggende weefsels. Een recent onderzoek door Phillips et al (2020) concludeerde dat SABR de progressievrije overleving verbetert, een systemische immuunrespons induceert en de start van androgeendeprivatietherapie vertraagt. Het is dus een veelbelovende behandelingsmethode voor mannen met recidiverende hormoongevoelige oligometastatische prostaatkanker. PSMA PET-CT kan een veelbelovende standaard beeldvormingstechniek blijken te zijn, waarmee gerichte behandeling van terugkerende laesies met SABR mogelijk wordt.

Objectief

De proefstudie TASTEPRO evalueert de haalbaarheid van op PSMA PET-CT gerichte SABR-stralingstherapie bij de behandeling van lymfeklierpositieve ziekterecidief na radicale prostatectomie. De onderzoekers verwachten dat gerichte SABR een gelijk of beter oncologisch resultaat zal hebben in vergelijking met de op een sjabloon gebaseerde conventionele bergingstherapie. Bovendien probeert de proef te evalueren of de gerichte SABR-straling de toxiciteit van de behandeling en nadelige bijwerkingen zou verminderen, wat zou leiden tot een betere kwaliteit van leven. De resultaten van de pilootstudie zullen worden gebruikt bij het ontwerpen van grotere onderzoeken naar de oncologische werkzaamheid en veiligheid van op PSMA PET-CT gerichte SABR.