Gezielte Strahlentherapie bei rezidivierendem Prostatakrebs (TASTEPRO)

Einführung

Prostatakrebs ist die zweithäufigste bei Männern diagnostizierte Krebserkrankung und nach Lungenkrebs die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Von schätzungsweise 1,1 Millionen Krebserkrankungen, die im Jahr 2012 weltweit diagnostiziert wurden, machte Prostatakrebs etwa 15 % aller Krebsfälle aus. Die Inzidenz von Prostatakrebs ist weltweit sehr unterschiedlich und in Nordamerika und Nordwesteuropa am höchsten.

Die International Society of Urological Pathology (2014) teilt Prostatakrebs in drei Risikogruppen ein, bestehend aus Prostatakrebs mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko. Bestimmende Faktoren sind der PSA-Wert, der Gleason-Score und die Ausdehnung des Primärtumors gemäß der TNM-Klassifikation. Die Wahl der Behandlungsmethode bei Prostatakrebs hängt von der Risikogruppe ab. Prostatakrebserkrankungen mit geringem Risiko werden in erster Linie konservativ behandelt, mit dem Ziel, Überbehandlungen zu reduzieren. Diese sogenannte aufgeschobene Behandlung umfasst die Konzepte der aktiven Überwachung und des wachsamen Abwartens. Die aktive Überwachung eignet sich für Patienten, bei denen ein lokalisierter und gut differenzierter Prostatakrebs mit geringem Progressionsrisiko diagnostiziert wurde. Die Patienten bleiben unter strenger Überwachung und die Behandlungsabsicht ist heilend, da eine aktive Behandlung eingeleitet wird, wenn sich die Biopsieergebnisse ändern oder eine Progression im T-Stadium auftritt. Wachsames Abwarten ist ein palliativer Ansatz für Patienten mit einer geschätzten Lebenserwartung unter 10 Jahren. Diese Patienten werden symptomatisch behandelt, um die bestmögliche Lebensqualität zu erhalten. Prostatakrebs mit mittlerem Risiko wird üblicherweise operativ oder mit Strahlentherapie behandelt. Patienten mit Hochrisiko-Prostatakrebs weisen ein erhöhtes Risiko einer metastatischen Progression und des Todes durch die Krankheit auf. Bisher besteht kein Konsens über die optimale Behandlung von Hochrisiko-Prostatakrebs. Zu den Behandlungsoptionen für lokalisierte Erkrankungen gehört die operative radikale Prostatektomie mit anschließender Dissektion der Beckenlymphknoten. Eine weitere Therapieoption bei lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakrebs ist die externe Strahlentherapie in Kombination mit einer langfristigen Androgenentzugsbehandlung.

Die Entwicklung eines PSA-Rezidivs ist nach primär kurativer radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie häufig und tritt bei 27–53 % aller Patienten auf. Ein steigender PSA-Wert nach kurativer Therapie kann einer Metastasenprogression vorausgehen. Die Schwelle für einen klinisch relevanten PSA-Rückfall hängt von der primären Behandlung ab. Ein PSA-Anstieg von > 0,4 ​​ng/ml nach radikaler Prostatektomie gilt als beste Schwellenwertvorhersage für weitere Metastasen, obwohl weitere Studien einen Grenzwert für einen PSA-Rückfall bei > 0,2 ng/ml nahelegen. Nach der primären Strahlentherapie gilt ein PSA-Anstieg um ≥ 2 ng/ml über dem durch die Therapie erreichten Nadir (absolut niedrigster PSA-Wert) als PSA-Rückfall. Eine schnelle PSA-Verdoppelungszeit von weniger als drei Monaten oder ein PSA-Rezidiv innerhalb der ersten drei Jahre weist auf ein hohes Metastasierungsrisiko hin. Im Gegensatz dazu korreliert ein PSA-Rückfall mehr als drei Jahre nach der Operation oder eine PSA-Verdoppelungszeit von mehr als 12 Monaten mit einem geringen Metastasierungsrisiko. Daher ist es offensichtlich, dass die Geschwindigkeit des PSA-Rückfalls nach der Behandlung mit der Aggressivität der Erkrankung korreliert.

Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass das Enzym Thymidinkinase 1 (TK1) als Tumormarker für Prostatakrebs verwendet werden könnte. TK1 ist ein Enzym, das an der DNA-Synthese beteiligt ist und dessen Expression mit der aktiven Zellproliferation korreliert. Eine Studie von Murtola et al. (2020) ergab, dass die Serum-TK1-Spiegel bei metastasiertem Prostatakrebs im Vergleich zu nicht metastasierten Fällen signifikant erhöht waren. Hohe TK1-Spiegel im Serum wurden auch als Prädiktor für die Prostatakrebs-spezifische und Gesamtmortalität identifiziert. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um festzustellen, ob TK1 in die Risikostratifizierung für Prostatakrebs einbezogen werden und die Planung einer optimalen Behandlung und Überwachung beeinflussen könnte. Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) ist ein weiterer Marker, der nachweislich ein Potenzial für die Erkennung von Krankheitsrezidiven hat. ctDNA stammt aus entarteten Tumorzellen und kann im Plasma nachgewiesen werden. ctDNA kann zur Abschätzung der Krankheitslast verwendet werden und hat prognostischen Wert bei metastasiertem Prostatakrebs. Eine Studie von Lau et al. (2020) ergab, dass bei Patienten mit positiver Tumor-ctDNA im Vergleich zu Patienten ohne nachweisbare ctDNA ein schnelleres Wiederauftreten und Fortschreiten der Erkrankung auftrat, was darauf hindeutet, dass ctDNA möglicherweise Patienten mit dem höchsten Rückfallrisiko vorhersagen kann.

Bei einem klinisch relevanten PSA-Rezidiv werden das Vorliegen von Metastasen und das Fortschreiten der Erkrankung üblicherweise mit einer abdominopelvinen Computertomographie (CT) sowie einer Skelettszintigraphie beurteilt. Fortgeschrittener Prostatakrebs metastasiert hauptsächlich in den lokalen Beckenlymphknoten und im Achsenskelett. Studien deuten jedoch darauf hin, dass nur 11–14 % der Patienten mit einem PSA-Rückfall ein positives CT-Bild aufweisen. Darüber hinaus liegt die Wahrscheinlichkeit eines positiven Knochenscans nach radikaler Prostatektomie unter 5 %, wenn der PSA-Wert unter 7 ng/ml liegt. Dies weist darauf hin, dass herkömmliche bildgebende Verfahren nicht empfindlich genug sind, um Metastasen in frühen Stadien und niedrigen PSA-Werten zu erkennen.

Vielversprechende Nachweisraten von Metastasen bei niedrigen PSA-Werten wurden durch die PET-CT-Bildgebung mit dem Prostata-spezifischen Membranantigen (PSMA) gezeigt. PSMA ist ein Glykoprotein, das auf der Zelloberfläche von Prostatakrebszellen überexprimiert wird und durch radioaktiv markierte kleine Moleküle gebunden werden kann, was eine tumorspezifische Ganzkörperbildgebung mit PET-CT ermöglicht. PSMA PET-CT ist somit eine hochmoderne Bildgebungsmethode, mit der Läsionen von Prostatakrebs genauer erkannt werden können als mit jeder anderen klinisch verfügbaren Bildgebungsmethode. Mehrere aktuelle Studien zeigen, dass die PSMA-PET-CT besonders wirksam bei der Erkennung von wiederkehrenden Krebserkrankungen ist. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um festzustellen, ob die erhöhte Empfindlichkeit des PSMA-PET-CT bei der Lokalisierung von Metastasen das klinische Ergebnis verbessern könnte. Es ist derzeit unklar, inwieweit die Ergebnisse der PSMA-PET-Bildgebung die Wahl der Behandlungsmodalität beeinflussen sollten.

Das Wiederauftreten der Krankheit nach einer primär kurativen Behandlung wird üblicherweise mit einer Salvage-Strahlentherapie behandelt. Um mit der Salvage-Strahlentherapie die besten Ergebnisse zu erzielen, empfiehlt die Forschung, dass der PSA-Wert zu Beginn der Behandlung unter 0,5 ng/ml oder vorzugsweise sogar noch niedriger liegen sollte. Eine frühzeitige Salvage-Strahlentherapie vor einem PSA-Rückfall > 0,5 ng/ml führt bei mehr als 60 % der Männer zu einem nicht mehr nachweisbaren PSA-Wert. Darüber hinaus verzögert die Behandlung die Notwendigkeit einer Androgendeprivationstherapie um 12–14 Monate. Die Salvage-Therapie richtet sich in der Regel auf das Prostatabett sowie die Becken- und Obturatorlymphknoten. Aufgrund der geringen Empfindlichkeit herkömmlicher bildgebender Verfahren wird die Salvage-Strahlentherapie häufig mit einer einheitlichen Dosis ohne histologischen Nachweis des Lokalrezidivs durchgeführt. Die optimale Salvage-Strahlentherapiedosis ist nicht klar definiert. Das USA Guideline Panel betrachtet 64–65 Gy als Mindestdosis, während die European Association of Urology mindestens 66 Gy für die Salvage-Strahlentherapie empfiehlt. Eine Dosissteigerung über 72–76 Gy hinaus erhöht das Risiko schwerer Nebenwirkungen deutlich, selbst bei neueren Behandlungstechniken. Trotz der Möglichkeit einer Heilung für Patienten mit Prostatakrebsrückfall gehören zu den bemerkenswerten Nebenwirkungen der Behandlung verstärkte Reizsymptome im unteren Harntrakt und im Rektum. Darüber hinaus steigt bei Männern, die sich primär einer Prostatektomie unterziehen, das Risiko einer Harninkontinenz.

Die stereotaktische ablative Strahlentherapie (SABR) ist eine hochfokussierte Strahlenbehandlung, die eine intensive Strahlungsdosis auf die wiederkehrende Tumorläsion konzentriert und gleichzeitig die Dosis auf gesundes umliegendes Gewebe begrenzt. Eine aktuelle Studie von Phillips et al. (2020) kam zu dem Schluss, dass SABR das progressionsfreie Überleben verbessert, eine systemische Immunantwort induziert und den Beginn einer Androgendeprivationstherapie verzögert. Somit handelt es sich um einen vielversprechenden Behandlungsansatz für Männer mit rezidivierendem hormonsensitivem oligometastatischem Prostatakrebs. PSMA-PET-CT könnte sich als vielversprechendes Standard-Bildgebungsverfahren erweisen, das eine gezielte Behandlung wiederkehrender Läsionen mit SABR ermöglicht.

Zielsetzung

Die TASTEPRO-Pilotstudie bewertet die Machbarkeit einer gezielten PSMA-PET-CT-SABR-Strahlentherapie bei der Behandlung von Lymphknoten-positiven Krankheitsrezidiven nach radikaler Prostatektomie. Die Forscher gehen davon aus, dass die gezielte SABR im Vergleich zur schablonenbasierten konventionellen Salvage-Therapie ein gleichwertiges oder besseres onkologisches Ergebnis erzielt. Darüber hinaus soll in der Studie untersucht werden, ob die gezielte SABR-Strahlung die Toxizität der Behandlung und unerwünschte Nebenwirkungen verringern und so zu einer Verbesserung der Lebensqualität führen würde. Die Ergebnisse der Pilotstudie werden bei der Konzeption größerer Studien zur onkologischen Wirksamkeit und Sicherheit von PSMA-PET-CT-gerichtetem SABR verwendet.