Célzott sugárterápia visszatérő prosztatarák kezelésére (TASTEPRO)

Bevezetés

A prosztatarák a második leggyakoribb férfiaknál diagnosztizált rák, és a tüdőrák után a második leggyakoribb daganatos halálok. A 2012-ben világszerte diagnosztizált mintegy 1,1 millió rák közül a prosztatarák az összes rákos eset körülbelül 15%-át tette ki. A prosztatarák előfordulási gyakorisága szerte a világon nagyon változó, Észak-Amerikában és Északnyugat-Európában a legmagasabb.

Az International Society of Urological Pathology (2014) a prosztatarákot három kockázati csoportba sorolja, amelyek az alacsony kockázatú, a közepes kockázatú és a magas kockázatú prosztatarákot tartalmazzák. A meghatározó tényezők közé tartozik a PSA-szint, a Gleason Score és a primer tumor kiterjedése a TNM osztályozás szerint. A prosztatarák kezelésének módja a kockázati csoporttól függ. Az alacsony kockázatú prosztatarákokat elsősorban konzervatív módon kezelik, és a cél a túlkezelés csökkentése. Ez az úgynevezett halasztott kezelés magában foglalja az aktív megfigyelés és az éber várakozás fogalmát. Az aktív felügyelet olyan betegek számára alkalmas, akiknél lokalizált és jól differenciált prosztatarákot diagnosztizáltak, és alacsony a progresszió kockázata. A betegek továbbra is szoros megfigyelés alatt állnak, és a kezelési szándék gyógyító, mivel a biopsziás eredmények megváltozása vagy a T-stádiumú progresszió esetén aktív kezelést kezdenek. Az éber várakozás egy palliatív megközelítés azon betegek számára, akiknek becsült élettartama 10 év alatt van. Ezeket a betegeket tüneti kezelésben részesítik a lehető legjobb életminőség megőrzése érdekében. A közepes kockázatú prosztatarákot általában műtéttel vagy sugárterápiával kezelik. A magas kockázatú prosztatarákban szenvedő betegeknél fokozott a metasztatikus progresszió és a betegség okozta halálozás kockázata. A magas kockázatú prosztatarák optimális kezelésével kapcsolatban egyelőre nem létezik konszenzus. A lokalizált betegség kezelési lehetőségei közé tartozik a műtéti radikális prosztatektómia, majd a kismedencei nyirokcsomók disszekciója. A magas kockázatú lokalizált prosztatarák további terápiás lehetősége a külső sugaras sugárterápia hosszú távú androgénmegvonásos kezeléssel kombinálva.

Elsősorban gyógyító radikális prosztatektómia vagy sugárterápia után gyakori a PSA kiújulása, amely az összes beteg 27-53%-ánál fordul elő. A gyógyító szándékú terápia után emelkedő PSA-szint megelőzheti a metasztatikus progressziót. A klinikailag jelentős PSA-relapszus küszöbértéke az elsődleges kezeléstől függ. A PSA > 0,4 ​​ng/ml-es emelkedése radikális prosztatektómia után a legjobb küszöb-előrejelzés a további metasztázisokhoz, bár további vizsgálatok azt sugallják, hogy a PSA-relapszus küszöbértéke > 0,2 ng/ml. Az elsődleges sugárterápia után a terápia során elért legalacsonyabb értéknél (abszolút legalacsonyabb PSA-szint) ≥ 2 ng/ml-rel magasabb PSA-emelkedés PSA-relapszusnak minősül. A PSA három hónap alatti gyors megduplázódása vagy a PSA kiújulása az első három évben a metasztázis magas kockázatát jelzi. Éppen ellenkezőleg, a PSA-relapszus több mint három évvel a műtét után vagy a PSA 12 hónapnál hosszabb megduplázódási ideje korrelál a metasztázisok alacsony kockázatával. Ezért nyilvánvaló, hogy a PSA kezelés utáni visszaesésének sebessége korrelál a betegség agresszivitásával.

A legújabb tanulmányok azt sugallták, hogy a timidin-kináz 1 (TK1) enzim felhasználható a prosztatarák tumormarkereként. A TK1 egy enzim, amely részt vesz a DNS szintézisben, és expressziója korrelál az aktív sejtproliferációval. Murtola és munkatársai (2020) tanulmánya szerint a szérum TK1 szintje szignifikánsan megemelkedett metasztatikus prosztatarák esetén a nem áttétes esetekhez képest. A magas szérum TK1-szintet a prosztatarák-specifikus és az általános mortalitás előrejelzőjeként is azonosították. További kutatások szükségesek annak megállapítására, hogy a TK1 beépíthető-e a prosztatarák kockázati rétegződésébe, és befolyásolhatja-e az optimális kezelés és felügyelet tervezését. A keringő tumor DNS (ctDNS) egy további marker, amely alkalmas a betegség kiújulásának kimutatására. A ctDNS degenerált daganatsejtekből származik, és kimutatható a plazmában. A ctDNS felhasználható a betegségteher becslésére, és prognosztikai értéke van áttétes prosztatarák esetén. Lau és munkatársai (2020) tanulmánya megállapította, hogy a pozitív tumor-ctDNS-sel rendelkező betegek a betegség gyors kiújulását és progresszióját tapasztalták azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt kimutatható ctDNS, ami arra utal, hogy a ctDNS potenciálisan előre jelezheti azokat a betegeket, akiknél a legnagyobb a relapszus kockázata.

Klinikailag jelentős PSA-relapszus esetén a metasztázisok jelenlétét és a betegség progresszióját általában hasi-kismedencei számítógépes tomográfiával (CT), valamint vázszcintigráfiával értékelik. Az előrehaladott prosztatarák elsősorban a helyi kismedencei nyirokcsomókban és az axiális csontvázban ad áttétet. A vizsgálatok azonban azt sugallják, hogy a PSA-relapszusban szenvedő betegek mindössze 11-14%-a mutat pozitív CT-vizsgálatot. Továbbá, a pozitív csontvizsgálat valószínűsége radikális prosztatektómia után 5% alatt van, ha a PSA-szint 7 ng/ml alatt van. Ez azt jelzi, hogy a hagyományos képalkotó technikák nem elég érzékenyek a metasztázisok korai stádiumban történő kimutatására és az alacsony PSA-szintre.

A prosztata-specifikus membránantigén (PSMA) PET-CT képalkotás ígéretes kimutatási arányt mutatott a metasztázisok alacsony PSA-szint mellett. A PSMA a prosztatarák sejtek felszínén túlzottan expresszált glikoprotein, amelyet radioaktívan jelölt kis molekulák képesek megkötni, lehetővé téve a teljes test tumorspecifikus képalkotását PET-CT-vel. A PSMA PET-CT tehát egy korszerű képalkotó módszer, amely bármely más klinikailag elérhető képalkotó módszernél pontosabban képes kimutatni a prosztatarák elváltozásait. Számos közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a PSMA PET-CT különösen hatékony a visszatérő rákos megbetegedések kimutatásában. További kutatásokra van azonban szükség annak megállapítására, hogy a PSMA PET-CT fokozott érzékenysége a metasztázisok lokalizálásában javíthatja-e a klinikai kimenetelt. Jelenleg nem világos, hogy a PSMA PET képalkotási eredmények milyen mértékben befolyásolják a kezelési mód kiválasztását.

A betegség kiújulását az elsődleges gyógyító szándékú kezelés után általában mentő sugárterápiával kezelik. A mentősugárterápia legjobb eredményének elérése érdekében a kutatások azt sugallják, hogy a PSA-szintnek 0,5 ng/ml alatt kell lennie, vagy lehetőleg még ennél is alacsonyabbnak kell lennie a kezelés kezdetén. A 0,5 ng/ml-nél nagyobb PSA-relapszus előtti korai mentési sugárkezelés a férfiak több mint 60%-ánál kimutathatatlan PSA-szinthez vezet. Továbbá a kezelés 12-14 hónappal késlelteti az androgénmegvonási terápia szükségességét. A mentőterápia általában a prosztataágyra, valamint a csípő- és az elzáró nyirokcsomókra irányul. A hagyományos képalkotó technikák gyenge érzékenysége miatt a mentési sugárterápiát általában egységes dózissal adják, a lokális recidíva szövettani bizonyítása nélkül. Az optimális mentési sugárterápia dózisa nincs egyértelműen meghatározva. Az USA Guideline Panel a 64-65 Gy-t tekinti minimális dózisnak, míg az Európai Urológiai Szövetség legalább 66 Gy-t javasol a mentősugárkezeléshez. A 72-76 Gy feletti dózisemelés jelentősen növeli a súlyos mellékhatások kockázatát, még újabb kezelési technikák mellett is. Annak ellenére, hogy a prosztatarák relapszusában szenvedő betegek gyógyíthatók, a kezelés jelentős mellékhatásai közé tartozik az alsó húgyutak és a végbél fokozott irritatív tünetei. Ezenkívül az elsősorban prosztatektómiával kezelt férfiaknál nő a vizelet-inkontinencia kockázata.

A sztereotaktikus ablatív sugárterápia (SABR) egy erősen fókuszált sugárkezelés, amely intenzív sugárdózist koncentrál a visszatérő daganatos elváltozásra, miközben a dózist az egészséges környező szövetekre korlátozza. Phillips és munkatársai (2020) nemrégiben végzett tanulmánya arra a következtetésre jutott, hogy a SABR javítja a progressziómentes túlélést, szisztémás immunválaszt indukál, és késlelteti az androgénmegvonásos terápia megkezdését. Így ez egy ígéretes kezelési megközelítés a visszatérő hormonérzékeny oligometasztatikus prosztatarákban szenvedő férfiak számára. A PSMA PET-CT ígéretes szabványos képalkotó technikának bizonyulhat, amely lehetővé teszi a visszatérő elváltozások célzott kezelését SABR-rel.

Célkitűzés

A TASTEPRO kísérleti kísérlet a PSMA PET-CT célzott SABR sugárterápia megvalósíthatóságát értékeli a radikális prosztatektómia utáni nyirokcsomó-pozitív betegség kiújulásának kezelésében. A kutatók arra számítanak, hogy a célzott SABR onkológiai eredménnyel egyenlő vagy jobb, mint a sablon alapú hagyományos mentőterápia. Ezenkívül a kísérlet célja annak értékelése, hogy a célzott SABR-sugárzás csökkentené-e a kezelés toxicitását és a káros mellékhatásokat, ami javítja az életminőséget. A kísérleti kísérlet eredményeit a PSMA PET-CT célzott SABR onkológiai hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó nagyobb vizsgálatok tervezésekor fogják használni.