Riktad strålbehandling för återkommande prostatacancer (TASTEPRO)

Introduktion

Prostatacancer är den näst vanligaste cancerformen hos män och den näst vanligaste orsaken till cancerdöd efter lungcancer. Av uppskattningsvis 1,1 miljoner cancersjukdomar som diagnostiserades över hela världen 2012, stod prostatacancer för cirka 15 % av alla cancerfall. Incidensen av prostatacancer runt om i världen varierar kraftigt och är den högsta i Nordamerika och nordvästra Europa.

International Society of Urological Pathology (2014) delar in prostatacancer i tre riskgrupper, bestående av lågrisk, medelrisk och högrisk prostatacancer. Bestämmande faktorer inkluderar PSA-nivån, Gleason Score och omfattningen av den primära tumören enligt TNM-klassificeringen. Valet av behandlingssätt för prostatacancer beror på riskgruppen. Prostatacancer med låg risk hanteras i första hand konservativt och syftet är att minska överbehandlingen. Denna så kallade uppskjutna behandling innefattar begreppen aktiv övervakning och vaksam väntan. Aktiv övervakning är lämplig för patienter som diagnostiserats med en lokaliserad och väldifferentierad prostatacancer med låg risk för progression. Patienterna förblir under noggrann övervakning och behandlingens avsikt är kurativ, eftersom aktiv behandling inleds om förändringar i biopsiresultat eller en progression i T-stadiet inträffar. Watchful waiting är ett palliativt tillvägagångssätt för patienter med en beräknad livslängd under 10 år. Dessa patienter behandlas symtomatiskt för att bibehålla bästa möjliga livskvalitet. Prostatacancer med medelrisk behandlas vanligtvis operativt eller med strålbehandling. Patienter med högriskprostatacancer visar en ökad risk för metastaserande progression och död i sjukdomen. Konsensus om optimal behandling av högriskprostatacancer finns ännu inte. Behandlingsalternativ för lokaliserad sjukdom inkluderar operativ radikal prostatektomi med efterföljande bäckenlymfkörteldissektion. Ett ytterligare terapialternativ för lokaliserad prostatacancer med hög risk är extern strålbehandling i kombination med långvarig behandling med androgenbrist.

Att utveckla PSA-recidiv är vanligt efter primärt kurativ radikal prostatektomi eller strålbehandling, vilket förekommer hos 27%-53% av alla patienter. En stigande PSA-nivå efter behandling med kurativ avsikt kan föregå metastatisk progression. Tröskeln för ett kliniskt relevant PSA-återfall beror på den primära behandlingen. En PSA-ökning på > 0,4 ​​ng/ml efter radikal prostatektomi anses vara den bästa tröskelförutsägelsen för ytterligare metastaser, även om ytterligare studier tyder på en skärningspunkt för ett PSA-relaps vid > 0,2 ng/ml. Efter primär strålbehandling anses en PSA-ökning på ≥ 2 ng/ml högre än nadir (absolut lägsta PSA-nivå) som uppnåtts genom behandlingen vara ett PSA-återfall. En snabb PSA-fördubblingstid på under tre månader eller ett PSA-recidiv inom de första tre åren indikerar hög risk för metastaser. Tvärtom korrelerar ett PSA-relaps mer än tre år efter operationen eller en PSA-fördubblingstid på över 12 månader med låg risk för metastaser. Därför är det uppenbart att hastigheten för PSA-återfall efter behandling korrelerar med sjukdomens aggressivitet.

Nyligen genomförda studier har föreslagit att enzymet Thymidine kinase 1 (TK1) skulle kunna användas som en tumörmarkör för prostatacancer. TK1 är ett enzym involverat i DNA-syntesen och dess uttryck korrelerar med aktiv cellulär proliferation. En studie av Murtola et al (2020) fann att TK1-nivåerna i serum var signifikant förhöjda vid metastaserad prostatacancer jämfört med icke-metastaserande fall. Höga TK1-nivåer i serum identifierades också som en prediktor för prostatacancerspecifik och total dödlighet. Ytterligare forskning krävs för att avgöra om TK1 skulle kunna inkluderas i prostatacancerriskstratifieringen och påverka planeringen av optimal behandling och övervakning. Cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) är en ytterligare markör som har visat potential för att upptäcka sjukdomsåterfall. ctDNA härstammar från degenererade tumörceller och kan detekteras i plasma. ctDNA kan användas för att uppskatta sjukdomsbördan och har prognostiskt värde vid metastaserad prostatacancer. En studie av Lau et al (2020) fann att patienter med positivt tumör-ctDNA upplevde ett snabbt återfall och progression av sjukdomen jämfört med patienter utan detekterbart ctDNA, vilket tyder på att ctDNA potentiellt skulle kunna förutsäga patienter med högsta risk för återfall.

Vid ett kliniskt relevant PSA-relaps, bedöms förekomsten av metastaser och sjukdomens fortskridande vanligen med en bukdatortomografi (CT) samt en skelettscintigrafi. Avancerad prostatacancer metastaserar främst i de lokala bäckenlymfkörtlarna och det axiella skelettet. Studier tyder dock på att endast 11-14% av patienterna med ett PSA-relaps visar en positiv datortomografi. Dessutom är sannolikheten för en positiv benskanning efter radikal prostatektomi under 5 % om PSA-nivån är under 7 ng/ml. Detta indikerar att konventionella avbildningstekniker inte är tillräckligt känsliga för att upptäcka metastaser i tidiga skeden och låga PSA-nivåer.

Lovande detektionshastigheter av metastaser vid låga PSA-nivåer har visats av den prostataspecifika membranantigenen (PSMA) PET-CT-avbildning. PSMA är ett glykoprotein som överuttrycks på cellytan av prostatacancerceller som kan bindas av radiomärkta små molekyler, vilket möjliggör tumörspecifik avbildning av hela kroppen med PET-CT. PSMA PET-CT är således en avbildningsmetod som är avancerat tillstånd som kan upptäcka lesioner av prostatacancer mer exakt än någon annan kliniskt tillgänglig avbildningsmetod. Ett antal nyare studier visar att PSMA PET-CT är särskilt effektivt för att upptäcka fall av återkommande cancer. Ytterligare forskning krävs dock för att avgöra om den ökade känsligheten hos PSMA PET-CT vid lokalisering av metastaser kan förbättra det kliniska resultatet. Det är för närvarande oklart i vilken utsträckning PSMA PET-avbildningsresultat bör påverka valet av behandlingsmodalitet.

Återkommande sjukdomar efter primär behandling med kurativ avsikt hanteras vanligtvis med hjälp av strålbehandling. För att uppnå bästa resultat av räddningsstrålning, tyder forskning på att PSA-nivån bör vara under 0,5 ng/ml, eller helst ännu lägre i början av behandlingen. Tidig räddningsstrålning före ett PSA-relaps > 0,5 ng/ml leder till en odetekterbar PSA-nivå hos mer än 60 % av männen. Dessutom fördröjer behandlingen behovet av androgendeprivationsterapi med 12-14 månader. Bärgningsterapi är vanligtvis riktad till prostatabädden samt till höft- och obturatorlymfkörtlarna. På grund av den dåliga känsligheten hos konventionella avbildningstekniker, levereras räddningsstrålbehandling vanligen med en enhetlig dos utan histologiska bevis för lokalt återfall. Den optimala strålbehandlingsdosen för räddning har inte definierats klart. USA:s riktlinjepanel betraktar 64-65 Gy som minimidos, medan European Association of Urology rekommenderar minst 66 Gy för räddningsstrålning. En dosökning bortom 72-76 Gy ökar markant risken för allvarliga biverkningar, även med nyare behandlingstekniker. Trots möjligheten till ett botemedel för patienter med återfall i prostatacancer, inkluderar anmärkningsvärda biverkningar av behandlingen ökade irritationssymptom i de nedre urinvägarna och ändtarmen. Dessutom, för män som primärt hanteras med prostatektomi, ökar risken för urininkontinens.

Stereotaktisk ablativ strålbehandling (SABR) är en mycket fokuserad strålbehandling som koncentrerar en intensiv dos av strålning på den återkommande tumörskadan samtidigt som dosen begränsas till friska omgivande vävnader. En nyligen genomförd studie av Phillips et al (2020) drog slutsatsen att SABR förbättrar progressionsfri överlevnad, inducerar ett systemiskt immunsvar och fördröjer initieringen av androgendeprivationsterapi. Det är således ett lovande behandlingssätt för män med återkommande hormonkänslig oligometastatisk prostatacancer. PSMA PET-CT kan visa sig vara en lovande standardavbildningsteknik, som möjliggör riktad behandling av återkommande lesioner med SABR.

Mål

TASTEPRO-pilotstudien utvärderar genomförbarheten av PSMA PET-CT-riktad SABR-strålterapi vid behandling av lymfkörtelpositiv sjukdomsrecidiv efter radikal prostatektomi. Utredarna förväntar sig att riktad SABR ska ha samma eller bättre onkologiska resultat jämfört med den mallbaserade konventionella räddningsterapin. Dessutom syftar studien till att utvärdera om den riktade SABR-strålningen skulle minska behandlingens toxicitet och negativa biverkningar, vilket leder till förbättrad livskvalitet. Resultaten från pilotstudien kommer att användas vid utformning av större studier på onkologisk effekt och säkerhet av PSMA PET-CT-riktade SABR.