再発前立腺がんに対する標的放射線療法 (TASTEPRO)

序章

前立腺がんは、男性で診断されるがんの中で 2 番目に多く、がんによる死亡の原因としては肺がんに次いで 2 番目に多いがんです。 2012 年に世界中で診断された推定 110 万件のがんのうち、前立腺がんはがん症例全体の約 15% を占めました。 前立腺がんの発生率は世界中で大きく異なり、北米と北西ヨーロッパで最も高くなります。

国際泌尿器病理学会 (2014) は、前立腺がんを低リスク、中リスク、高リスクの前立腺がんからなる 3 つのリスク グループに分類しています。 決定要因には、PSA レベル、グリーソン スコア、TNM 分類に従った原発腫瘍の範囲が含まれます。 前立腺がんに対して選択される治療法は、リスクグループによって異なります。 低リスク前立腺がんは主に保守的に管理され、その目的は過剰治療を減らすことです。 このいわゆる延期された治療には、積極的な監視と注意深く待つという概念が含まれています。 積極的な監視は、進行リスクが低い局在性の高分化型前立腺がんと診断された患者に適しています。 患者は引き続き厳重な監視下に置かれ、生検結果の変化またはTステージの進行が生じた場合には積極的な治療が開始されるため、治療の目的は根治的です。 注意して待つことは、推定余命が 10 年未満の患者に対する緩和策です。 これらの患者は、可能な限り最高の生活の質を維持するために、対症療法的に治療されます。 中リスクの前立腺がんは、通常、手術または放射線療法で治療されます。 高リスク前立腺がん患者は、転移進行および疾患による死亡のリスクが高くなります。 高リスク前立腺がんの最適な治療に関するコンセンサスはこれまでのところ存在していません。 限局性疾患の治療選択肢には、根治的前立腺切除術とその後の骨盤リンパ節郭清が含まれます。 高リスクの限局性前立腺がんに対するさらなる治療オプションは、長期のアンドロゲン枯渇治療と組み合わせた外照射療法です。

PSA再発の発生は、主に根治的前立腺切除術または放射線療法後に発生することが一般的であり、全患者の27%～53%で発生します。 治癒を目的とした治療後の PSA レベルの上昇は、転移の進行に先行する可能性があります。 臨床的に関連する PSA 再発の閾値は、一次治療によって異なります。 根治的前立腺切除術後の PSA 上昇が 0.4 ng/ml を超える場合は、さらなる転移を予測する最良の閾値と考えられていますが、さらなる研究では PSA 再発のカットポイントは 0.2 ng/ml を超えることが示唆されています。 一次放射線治療後、治療によって達成された最低値（PSA の絶対最低値）よりも 2 ng/mL 以上高い PSA 上昇は、PSA の再発と見なされます。 3 か月未満の急速な PSA 倍加時間、または最初の 3 年以内の PSA 再発は、転移のリスクが高いことを示します。 逆に、手術後 3 年以上経過した PSA 再発、または PSA 倍加時間が 12 か月以上経過した場合は、転移のリスクが低いと相関します。 したがって、治療後の PSA 再発の速度が病気の進行度と相関していることは明らかです。

最近の研究では、酵素チミジンキナーゼ 1 (TK1) が前立腺がんの腫瘍マーカーとして使用できる可能性があることが示唆されています。 TK1 は DNA 合成に関与する酵素であり、その発現は活発な細胞増殖と相関しています。 Murtolaら（2020）による研究では、転移性前立腺がんでは非転移性症例と比較して血清TK1レベルが有意に上昇していることが判明した。 高い血清TK1レベルは、前立腺がん特異的および全体的な死亡率の予測因子としても特定されました。 TK1 が前立腺がんのリスク階層化に含まれ、最適な治療と監視の計画に影響を与えるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。 循環腫瘍 DNA (ctDNA) は、疾患の再発を検出する可能性が実証されているさらなるマーカーです。 ctDNA は変性腫瘍細胞に由来しており、血漿中で検出できます。 ctDNA は疾患負担の推定に使用でき、転移性前立腺がんの予後予測に役立ちます。 Lauらによる研究(2020)では、腫瘍ctDNA陽性の患者は、検出可能なctDNAを持たない患者に比べて急速な疾患の再発と進行を経験していることが判明し、ctDNAが再発リスクが最も高い患者を予測できる可能性があることを示唆している。

臨床的に関連のある PSA 再発の場合、転移の存在と病気の進行は、一般に腹骨盤コンピューター断層撮影 (CT) および骨格シンチグラフィーで評価されます。 進行性前立腺がんは、主に局所の骨盤リンパ節と体軸骨格に転移します。 しかし、研究によると、PSA再発患者のうちCTスキャンで陽性反応が出たのはわずか11～14％であることが示唆されています。 さらに、PSA レベルが 7 ng/ml 未満の場合、根治的前立腺切除術後の骨スキャン陽性の確率は 5% 未満です。 これは、従来の画像技術が初期段階および低い PSA レベルで転移を検出するには十分な感度ではないことを示しています。

前立腺特異的膜抗原 (PSMA) PET-CT イメージングでは、低い PSA レベルでの転移の有望な検出率が示されています。 PSMA は、前立腺がん細胞の細胞表面で過剰発現される糖タンパク質で、放射性標識された小分子と結合することができ、PET-CT による全身腫瘍特異的イメージングを可能にします。 したがって、PSMA PET-CT は、臨床的に利用可能な他の画像化方法よりも正確に前立腺がんの病変を検出できる最先端の画像化方法です。 最近の多くの研究では、PSMA PET-CT が再発がんの症例の検出に特に効果的であることが示されています。 ただし、転移の局在化における PSMA PET-CT の感度の向上が臨床転帰を改善できるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。 PSMA PETイメージングの結果が治療法の選択にどの程度影響するかは現時点では不明です。

治癒を目的とした一次治療後の病気の再発は、通常、サルベージ放射線療法で管理されます。 研究によると、サルベージ放射線療法で最良の結果を得るには、治療開始時の PSA レベルが 0.5 ng/ml 未満、できればさらに低くなければならないことが示唆されています。 0.5 ng/mlを超えるPSA再発前の早期サルベージ放射線療法により、60%以上の男性でPSAレベルが検出不能になります。 さらに、この治療により、アンドロゲン除去療法の必要性が 12 ～ 14 か月延期されます。 サルベージ療法は通常、前立腺床、腸骨リンパ節、閉鎖リンパ節に対して行われます。 従来の画像技術の感度が低いため、サルベージ放射線療法は通常、局所再発の組織学的証拠が得られずに均一の線量で照射されます。 最適なサルベージ放射線治療線量は明確に定義されていません。 米国ガイドライン委員会は 64 ～ 65 Gy を最小線量とみなしていますが、欧州泌尿器科学会はサルベージ放射線療法に少なくとも 66 Gy を推奨しています。 72～76 Gy を超えて線量が増加すると、たとえ新しい治療技術を使用したとしても、重篤な副作用のリスクが大幅に増加します。 前立腺がんが再発した患者を治癒できる可能性があるにもかかわらず、治療の注目すべき副作用として、下部尿路および直腸の刺激症状の増加が挙げられます。 さらに、主に前立腺切除術で管理されている男性の場合、尿失禁のリスクが高まります。

定位的切除放射線療法 (SABR) は、周囲の健康な組織への線量を制限しながら、再発腫瘍病変に高線量の放射線を集中させる、高度に集中した放射線治療です。 Phillips et al (2020) による最近の研究では、SABR は無増悪生存期間を改善し、全身性免疫反応を誘導し、アンドロゲン枯渇療法の開始を遅らせると結論付けています。 したがって、これは再発性ホルモン感受性乏転移性前立腺がんの男性にとって有望な治療法である。 PSMA PET-CT は、SABR による再発病変の標的治療を可能にする、有望な標準画像技術であることが判明する可能性があります。

目的

TSTEPRO パイロット試験では、根治的前立腺切除術後のリンパ節陽性疾患再発の管理における PSMA PET-CT 標的 SABR 放射線療法の実現可能性を評価しています。 研究者らは、標的型SABRがテンプレートベースの従来のサルベージ療法と比較して同等以上の腫瘍学的転帰をもたらすと期待している。 さらに、この試験は、標的を絞ったSABR放射線が治療毒性と有害な副作用を軽減し、生活の質の改善につながるかどうかを評価することを目指しています。 パイロット試験の結果は、PSMA PET-CT 標的 SABR の腫瘍学的有効性と安全性に関する大規模試験を計画する際に使用されます。