Radioterapia dirigida para el cáncer de próstata recurrente (TASTEPRO)

Introducción

El cáncer de próstata es el segundo cáncer más común diagnosticado en hombres y la segunda causa principal de muerte por cáncer después del cáncer de pulmón. De un estimado de 1,1 millones de cánceres diagnosticados en todo el mundo en 2012, el cáncer de próstata representó aproximadamente el 15 % de todos los casos de cáncer. La incidencia del cáncer de próstata en todo el mundo varía ampliamente, siendo la más alta en América del Norte y el noroeste de Europa.

La Sociedad Internacional de Patología Urológica (2014) divide el cáncer de próstata en tres grupos de riesgo, que consisten en cánceres de próstata de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto. Los factores determinantes incluyen el nivel de PSA, la puntuación de Gleason y la extensión del tumor primario según la clasificación TNM. La modalidad de tratamiento de elección para el cáncer de próstata depende del grupo de riesgo. Los cánceres de próstata de bajo riesgo se tratan principalmente de forma conservadora y el objetivo es reducir el tratamiento excesivo. Este llamado tratamiento diferido incluye los conceptos de vigilancia activa y espera vigilante. La vigilancia activa es adecuada para pacientes diagnosticados de un cáncer de próstata localizado y bien diferenciado con bajo riesgo de progresión. Los pacientes permanecen bajo estrecha vigilancia y la intención del tratamiento es curativa, ya que se inicia un tratamiento activo si se producen cambios en los resultados de la biopsia o una progresión del estadio T. La espera vigilante es un enfoque paliativo para pacientes con una esperanza de vida estimada inferior a 10 años. Estos pacientes son tratados sintomáticamente para mantener la mejor calidad de vida posible. Los cánceres de próstata de riesgo intermedio suelen tratarse quirúrgicamente o con radioterapia. Los pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo muestran un mayor riesgo de progresión metastásica y muerte por la enfermedad. Hasta el momento no existe consenso con respecto al tratamiento óptimo del cáncer de próstata de alto riesgo. Las opciones de tratamiento para la enfermedad localizada incluyen la prostatectomía radical quirúrgica con posterior disección de los ganglios linfáticos pélvicos. Otra opción de terapia para el cáncer de próstata localizado de alto riesgo es la radioterapia de haz externo en combinación con un tratamiento de privación de andrógenos a largo plazo.

El desarrollo de recurrencia de PSA es común después de una prostatectomía radical o radioterapia principalmente curativa, y ocurre en el 27% -53% de todos los pacientes. Un nivel de PSA en aumento después de la terapia con intención curativa puede preceder a la progresión metastásica. El umbral para una recaída de PSA clínicamente relevante depende del tratamiento primario. Un aumento de PSA de > 0,4 ​​ng/ml después de una prostatectomía radical se considera el mejor umbral de predicción para nuevas metástasis, aunque estudios adicionales sugieren un punto de corte para una recaída de PSA en > 0,2 ng/ml. Después de la radioterapia primaria, un aumento de PSA de ≥ 2 ng/mL por encima del nadir (nivel absoluto más bajo de PSA) logrado a través de la terapia se considera una recaída de PSA. Un rápido tiempo de duplicación del PSA de menos de tres meses o una recurrencia del PSA dentro de los primeros tres años indica un alto riesgo de metástasis. Por el contrario, una recaída de PSA más de tres años después de la cirugía o un tiempo de duplicación de PSA de más de 12 meses se correlaciona con un bajo riesgo de metástasis. Por lo tanto, es evidente que la velocidad de recaída del PSA después del tratamiento se correlaciona con la agresividad de la enfermedad.

Estudios recientes han sugerido que la enzima timidina quinasa 1 (TK1) podría usarse como marcador tumoral para el cáncer de próstata. TK1 es una enzima involucrada en la síntesis de ADN y su expresión se correlaciona con la proliferación celular activa. Un estudio realizado por Murtola et al (2020) encontró que los niveles séricos de TK1 estaban significativamente elevados en el cáncer de próstata metastásico en comparación con los casos no metastásicos. Los niveles elevados de TK1 en suero también se identificaron como un predictor de la mortalidad general y específica del cáncer de próstata. Se requiere más investigación para determinar si TK1 podría incluirse en la estratificación del riesgo de cáncer de próstata e influir en la planificación del tratamiento y la vigilancia óptimos. El ADN tumoral circulante (ctDNA) es otro marcador que ha demostrado potencial para detectar la recurrencia de la enfermedad. El ctDNA se origina a partir de células tumorales degeneradas y puede detectarse en el plasma. El ctDNA se puede utilizar para estimar la carga de la enfermedad y tiene valor pronóstico en el cáncer de próstata metastásico. Un estudio realizado por Lau et al (2020) encontró que los pacientes con ctDNA tumoral positivo experimentaron una rápida recurrencia y progresión de la enfermedad en comparación con los pacientes sin ctDNA detectable, lo que sugiere que el ctDNA podría predecir potencialmente a los pacientes con mayor riesgo de recaída.

En el caso de una recaída de PSA clínicamente relevante, la presencia de metástasis y la progresión de la enfermedad se evalúan comúnmente con una tomografía computarizada (TC) abdominopélvica, así como con una gammagrafía esquelética. El cáncer de próstata avanzado hace metástasis principalmente en los ganglios linfáticos pélvicos locales y en el esqueleto axial. Los estudios sugieren, sin embargo, que solo el 11-14% de los pacientes con una recaída de PSA muestran una tomografía computarizada positiva. Además, la probabilidad de una gammagrafía ósea positiva después de una prostatectomía radical es inferior al 5 % si el nivel de PSA es inferior a 7 ng/ml. Esto indica que las técnicas de imagen convencionales no son lo suficientemente sensibles para detectar metástasis en etapas tempranas y niveles bajos de PSA.

Las tasas de detección prometedoras de metástasis a niveles bajos de PSA han sido mostradas por la imagen PET-CT del antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA). El PSMA es una glicoproteína sobreexpresada en la superficie celular de las células de cáncer de próstata que puede unirse a moléculas pequeñas marcadas radiactivamente, lo que permite obtener imágenes específicas del tumor de todo el cuerpo con PET-CT. PSMA PET-CT es, por lo tanto, un método de imagen de última generación capaz de detectar lesiones de cáncer de próstata con mayor precisión que cualquier otro método de imagen clínicamente disponible. Varios estudios recientes muestran que la PET-CT con PSMA es particularmente eficaz en la detección de casos de cáncer recurrente. Sin embargo, se requiere más investigación para determinar si la mayor sensibilidad del PSMA PET-CT para localizar metástasis podría mejorar el resultado clínico. Actualmente no está claro en qué medida los resultados de las imágenes PET con PSMA deberían influir en la elección de la modalidad de tratamiento.

La recurrencia de la enfermedad después del tratamiento primario con intención curativa se trata comúnmente con radioterapia de rescate. Para lograr los mejores resultados de la radioterapia de rescate, la investigación sugiere que el nivel de PSA debe estar por debajo de 0,5 ng/ml, o preferiblemente incluso más bajo al comienzo del tratamiento. La radioterapia de rescate temprana antes de una recaída de PSA > 0,5 ng/ml conduce a un nivel de PSA indetectable en más del 60 % de los hombres. Además, el tratamiento retrasa la necesidad de una terapia de privación de andrógenos entre 12 y 14 meses. La terapia de rescate generalmente se dirige al lecho de la próstata, así como a los ganglios linfáticos ilíacos y obturadores. Debido a la escasa sensibilidad de las técnicas de imagen convencionales, la radioterapia de rescate se suele administrar con una dosis uniforme sin prueba histológica de recidiva local. La dosis óptima de radioterapia de rescate no se ha definido claramente. El Panel de Directrices de EE. UU. considera 64-65 Gy como la dosis mínima, mientras que la Asociación Europea de Urología recomienda al menos 66 Gy para la radioterapia de rescate. Un aumento de la dosis más allá de 72-76 Gy aumenta significativamente el riesgo de efectos secundarios graves, incluso con técnicas de tratamiento más nuevas. A pesar de la posibilidad de una cura para los pacientes con recidiva del cáncer de próstata, los efectos secundarios notables del tratamiento incluyen un aumento de los síntomas irritativos del tracto urinario inferior y el recto. Además, para los hombres tratados principalmente con prostatectomía, aumenta el riesgo de incontinencia urinaria.

La radioterapia ablativa estereotáctica (SABR) es un tratamiento de radiación altamente focalizado que concentra una dosis intensa de radiación en la lesión tumoral recurrente mientras limita la dosis a los tejidos circundantes sanos. Un estudio reciente de Phillips et al (2020) concluyó que SABR mejora la supervivencia sin progresión, induce una respuesta inmunitaria sistémica y retrasa el inicio de la terapia de privación de andrógenos. Por lo tanto, es un enfoque de tratamiento prometedor para hombres con cáncer de próstata oligometastásico sensible a hormonas recurrente. PSMA PET-CT puede demostrar ser una técnica de imagen estándar prometedora, que permite el tratamiento dirigido de lesiones recurrentes con SABR.

Objetivo

El ensayo piloto TASTEPRO evalúa la viabilidad de la radioterapia SABR dirigida a PET-CT con PSMA en el tratamiento de la recurrencia de la enfermedad con ganglios linfáticos positivos después de una prostatectomía radical. Los investigadores esperan que la SABR dirigida tenga un resultado oncológico igual o mejor en comparación con la terapia de rescate convencional basada en plantillas. Además, el ensayo busca evaluar si la radiación SABR dirigida reduciría la toxicidad del tratamiento y los efectos secundarios adversos, lo que conduciría a una mejor calidad de vida. Los resultados del ensayo piloto se utilizarán al diseñar ensayos más grandes sobre la eficacia y seguridad oncológica de SABR dirigido a PET-CT con PSMA.