Kohdennettu sädehoito toistuvaan eturauhassyövän hoitoon (TASTEPRO)

Johdanto

Eturauhassyöpä on toiseksi yleisin miesten diagnosoitu syöpä ja toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy keuhkosyövän jälkeen. Vuonna 2012 maailmanlaajuisesti diagnosoiduista arviolta 1,1 miljoonasta syövästä eturauhassyövän osuus oli noin 15 % kaikista syöpätapauksista. Eturauhassyövän ilmaantuvuus eri puolilla maailmaa vaihtelee suuresti, ja se on korkein Pohjois-Amerikassa ja Luoteis-Euroopassa.

International Society of Urological Pathology (2014) jakaa eturauhassyövän kolmeen riskiryhmään, jotka koostuvat alhaisen riskin, keskiriskin ja korkean riskin eturauhassyövistä. Ratkaisevia tekijöitä ovat PSA-taso, Gleason Score ja primaarisen kasvaimen laajuus TNM-luokituksen mukaan. Eturauhassyövän hoitomuoto riippuu riskiryhmästä. Matalariskisiä eturauhassyöpiä hoidetaan ensisijaisesti konservatiivisesti, ja tavoitteena on vähentää ylihoitoa. Tämä niin sanottu viivästetty hoito sisältää aktiivisen valvonnan ja valppaana odottamisen käsitteet. Aktiivinen seuranta soveltuu potilaille, joilla on paikallinen ja hyvin erilaistunut eturauhassyöpä, jonka etenemisriski on alhainen. Potilaat pysyvät tiiviissä seurannassa ja hoidon tarkoitus on parantava, sillä aktiivinen hoito aloitetaan, jos biopsiatuloksissa tapahtuu muutoksia tai T-vaihe etenee. Valvova odotus on lievittävä lähestymistapa potilaille, joiden arvioitu elinajanodote on alle 10 vuotta. Näitä potilaita hoidetaan oireenmukaisesti parhaan mahdollisen elämänlaadun ylläpitämiseksi. Keskiriskin eturauhassyöpiä hoidetaan yleensä operatiivisesti tai sädehoidolla. Korkean riskin eturauhassyöpää sairastavilla potilailla on lisääntynyt metastaattisen etenemisen ja taudin aiheuttaman kuoleman riski. Korkean riskin eturauhassyövän optimaalisesta hoidosta ei toistaiseksi ole yksimielisyyttä. Paikallisen sairauden hoitovaihtoehtoja ovat kirurginen radikaali prostatektomia ja sitä seuraava lantion imusolmukkeiden dissektio. Toinen hoitovaihtoehto suuren riskin paikalliselle eturauhassyövälle on ulkoinen sädehoito yhdistettynä pitkäaikaiseen androgeenideprivaatiohoitoon.

PSA:n uusiutumisen kehittyminen on yleistä ensisijaisesti parantavan radikaalin prostatektomian tai sädehoidon jälkeen, ja sitä esiintyy 27–53 %:lla kaikista potilaista. PSA-tason nousu parantavan hoidon jälkeen voi edeltää etäpesäkkeiden etenemistä. Kliinisesti merkittävän PSA:n uusiutumisen kynnys riippuu ensisijaisesta hoidosta. PSA:n nousua > 0,4 ​​ng/ml radikaalin eturauhasen poiston jälkeen pidetään parhaana kynnyksen ennusteena uusille etäpesäkkeille, vaikka lisätutkimukset viittaavatkin PSA:n uusiutumisen raja-arvoon > 0,2 ng/ml. Primaarisen sädehoidon jälkeen PSA:n nousu, joka on ≥ 2 ng/ml korkeampi kuin hoidolla saavutettu vähimmäistaso (absoluuttinen alhaisin PSA-taso), katsotaan PSA-relapsiksi. Nopea PSA:n kaksinkertaistumisaika alle kolmessa kuukaudessa tai PSA:n uusiutuminen kolmen ensimmäisen vuoden aikana viittaa suureen metastaasiriskiin. PSA:n uusiutuminen yli kolme vuotta leikkauksen jälkeen tai yli 12 kuukauden pituinen PSA:n kaksinkertaistumisaika korreloi päinvastoin pienen metastaasiriskin kanssa. Siksi on ilmeistä, että PSA:n uusiutumisen nopeus hoidon jälkeen korreloi taudin aggressiivisuuden kanssa.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet, että tymidiinikinaasi 1 (TK1) -entsyymiä voitaisiin käyttää eturauhassyövän kasvainmarkkerina. TK1 on entsyymi, joka osallistuu DNA-synteesiin ja sen ilmentyminen korreloi aktiivisen soluproliferaation kanssa. Murtolan ym. (2020) tekemässä tutkimuksessa havaittiin, että seerumin TK1-tasot olivat merkittävästi kohonneet metastasoituneessa eturauhassyövässä verrattuna ei-metastaattisiin tapauksiin. Korkeat seerumin TK1-tasot tunnistettiin myös eturauhassyöpäspesifisen ja kokonaiskuolleisuuden ennustajaksi. Lisätutkimusta tarvitaan sen selvittämiseksi, voidaanko TK1 sisällyttää eturauhassyövän riskikerrokseen ja vaikuttaako se optimaalisen hoidon ja seurannan suunnitteluun. Kiertävä kasvain-DNA (ctDNA) on lisämerkki, joka on osoittanut potentiaalin taudin uusiutumisen havaitsemisessa. ctDNA on peräisin rappeutuneista kasvainsoluista ja se voidaan havaita plasmasta. ctDNA:ta voidaan käyttää sairauden taakan arvioimiseen, ja sillä on prognostista arvoa metastasoituneessa eturauhassyövässä. Lau et al (2020) tutkimuksessa havaittiin, että potilailla, joilla oli positiivinen kasvain ctDNA, sairaus uusiutui ja eteni nopeasti verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut havaittavaa ctDNA:ta, mikä viittaa siihen, että ctDNA voisi mahdollisesti ennustaa potilaita, joilla oli suurin uusiutumisriski.

Kliinisesti merkittävän PSA-relapsin tapauksessa etäpesäkkeiden esiintyminen ja taudin eteneminen arvioidaan tavallisesti vatsan lantion tietokonetomografialla (CT) sekä luuston skintigrafialla. Pitkälle edennyt eturauhassyöpä metastasoituu ensisijaisesti paikallisiin lantion imusolmukkeisiin ja aksiaaliseen luurankoon. Tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että vain 11–14 prosentilla potilaista, joilla on PSA-relapsi, on positiivinen CT-skannaus. Lisäksi positiivisen luukuvan todennäköisyys radikaalin eturauhasen poiston jälkeen on alle 5 %, jos PSA-taso on alle 7 ng/ml. Tämä osoittaa, että tavanomaiset kuvantamistekniikat eivät ole tarpeeksi herkkiä havaitsemaan etäpesäkkeitä varhaisessa vaiheessa ja alhaisia ​​PSA-tasoja.

Eturauhasspesifisen kalvoantigeenin (PSMA) PET-CT-kuvaus on osoittanut lupaavia etäpesäkkeiden havaitsemisasteita alhaisilla PSA-tasoilla. PSMA on eturauhassyöpäsolujen pinnalla yli-ilmentynyt glykoproteiini, joka voidaan sitoa radioaktiivisesti leimatuilla pienillä molekyyleillä, mikä mahdollistaa koko kehon kasvainspesifisen kuvantamisen PET-CT:llä. PSMA PET-CT on siis huippuluokan kuvantamismenetelmä, joka pystyy havaitsemaan eturauhassyövän leesiot tarkemmin kuin mikään muu kliinisesti saatavilla oleva kuvantamismenetelmä. Useat viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että PSMA PET-CT on erityisen tehokas toistuvien syöpien havaitsemisessa. Lisätutkimusta tarvitaan kuitenkin sen selvittämiseksi, voisiko PSMA PET-CT:n lisääntynyt herkkyys metastaasien paikallistamisessa parantaa kliinistä tulosta. Tällä hetkellä on epäselvää, missä määrin PSMA PET -kuvaustulosten pitäisi vaikuttaa hoitomuodon valintaan.

Taudin uusiutumista ensisijaisen parantavan hoidon jälkeen hoidetaan yleensä pelastavalla sädehoidolla. Parhaiden tulosten saavuttamiseksi pelastussädehoidosta tutkimusten mukaan PSA-tason tulisi olla alle 0,5 ng/ml tai mieluiten vielä alhaisempi hoidon alussa. Varhainen pelastussädehoito ennen PSA-relapsia > 0,5 ng/ml johtaa havaitsemattomaan PSA-tasoon yli 60 %:lla miehistä. Lisäksi hoito viivästyttää androgeenideprivaatiohoidon tarvetta 12-14 kuukaudella. Pelastushoito on yleensä suunnattu eturauhasen sänkyyn sekä suoliluun ja obturatorimusolmukkeisiin. Perinteisten kuvantamistekniikoiden heikon herkkyyden vuoksi pelastava sädehoito annetaan yleensä tasaisella annoksella ilman histologista näyttöä paikallisesta uusiutumisesta. Optimaalista pelastavaa sädehoitoannosta ei ole määritelty selkeästi. USA:n ohjepaneeli pitää vähimmäisannoksena 64-65 Gy:tä, kun taas Euroopan urologialiitto suosittelee vähintään 66 Gy:tä pelastavaan sädehoitoon. Annoksen nostaminen yli 72-76 Gy lisää merkittävästi vakavien sivuvaikutusten riskiä jopa uudemmilla hoitotekniikoilla. Huolimatta mahdollisuudesta parantaa eturauhassyövän uusiutumista sairastavia potilaita, hoidon merkittäviä sivuvaikutuksia ovat alempien virtsateiden ja peräsuolen lisääntyneet ärsyttävät oireet. Lisäksi miehillä, joita hoidetaan ensisijaisesti eturauhasen poistolla, virtsankarkailun riski kasvaa.

Stereotaktinen ablatiivinen sädehoito (SABR) on erittäin fokusoitu sädehoito, joka keskittää intensiivisen säteilyannoksen uusiutuvaan kasvainvaurioon ja rajoittaa annoksen terveisiin ympäröiviin kudoksiin. Phillipsin ym. (2020) tuoreessa tutkimuksessa todettiin, että SABR parantaa etenemisvapaata eloonjäämistä, indusoi systeemistä immuunivastetta ja viivästyttää androgeenideprivaatio-hoidon aloittamista. Siksi se on lupaava hoitomenetelmä miehille, joilla on toistuva hormoniherkkä oligometastaattinen eturauhassyöpä. PSMA PET-CT saattaa osoittautua lupaavaksi standardikuvaustekniikaksi, joka mahdollistaa toistuvien leesioiden kohdistetun hoidon SABR:llä.

Tavoite

TASTEPRO-pilottitutkimuksessa arvioidaan PSMA PET-CT -kohdistetun SABR-sädehoidon toteutettavuutta imusolmukepositiivisen taudin uusiutumisen hoidossa radikaalin eturauhasen poiston jälkeen. Tutkijat odottavat kohdistetulla SABR:llä olevan sama tai parempi onkologinen tulos verrattuna mallipohjaiseen tavanomaiseen pelastushoitoon. Lisäksi kokeessa pyritään arvioimaan, vähentäisikö kohdennettu SABR-säteily hoidon toksisuutta ja haitallisia sivuvaikutuksia, mikä parantaisi elämänlaatua. Pilottikokeen tuloksia käytetään suunnitellessa suurempia tutkimuksia PSMA PET-CT -kohdistetun SABR:n onkologisesta tehokkuudesta ja turvallisuudesta.