Radioterapia mirata per il cancro alla prostata ricorrente (TASTEPRO)

introduzione

Il cancro alla prostata è il secondo tumore più comune diagnosticato negli uomini e la seconda causa di morte per cancro dopo il cancro ai polmoni. Su una stima di 1,1 milioni di tumori diagnosticati in tutto il mondo nel 2012, il cancro alla prostata ha rappresentato circa il 15% di tutti i casi di cancro. L'incidenza del cancro alla prostata in tutto il mondo varia ampiamente, essendo la più alta in Nord America e nell'Europa nordoccidentale.

L'International Society of Urological Pathology (2014) divide il cancro alla prostata in tre gruppi di rischio, costituiti da tumori alla prostata a basso rischio, a rischio intermedio e ad alto rischio. I fattori determinanti includono il livello di PSA, il punteggio di Gleason e l'estensione del tumore primario secondo la classificazione TNM. La modalità di trattamento di scelta per il cancro alla prostata dipende dal gruppo di rischio. I tumori alla prostata a basso rischio sono principalmente gestiti in modo conservativo e l'obiettivo è ridurre il trattamento eccessivo. In questo cosiddetto trattamento differito rientrano i concetti di sorveglianza attiva e vigile attesa. La sorveglianza attiva è adatta per i pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico localizzato e ben differenziato con un basso rischio di progressione. I pazienti rimangono sotto stretta sorveglianza e l'intento del trattamento è curativo, poiché il trattamento attivo viene avviato se si verificano cambiamenti nei risultati della biopsia o una progressione dello stadio T. La vigile attesa è un approccio palliativo per i pazienti con un'aspettativa di vita stimata inferiore a 10 anni. Questi pazienti sono trattati in modo sintomatico al fine di mantenere la migliore qualità di vita possibile. I tumori della prostata a rischio intermedio sono comunemente trattati chirurgicamente o con radioterapia. I pazienti con carcinoma prostatico ad alto rischio mostrano un aumentato rischio di progressione metastatica e morte per malattia. Finora non esiste consenso sul trattamento ottimale del cancro alla prostata ad alto rischio. Le opzioni terapeutiche per la malattia localizzata comprendono la prostatectomia radicale operativa con successiva dissezione dei linfonodi pelvici. Un'ulteriore opzione terapeutica per il carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio è la radioterapia a fasci esterni in combinazione con il trattamento di deprivazione androgenica a lungo termine.

Lo sviluppo di recidiva di PSA è comune dopo prostatectomia radicale o radioterapia principalmente curativa, che si verifica nel 27% -53% di tutti i pazienti. Un aumento del livello di PSA dopo la terapia con intento curativo può precedere la progressione metastatica. La soglia per una ricaduta di PSA clinicamente rilevante dipende dal trattamento primario. Un aumento del PSA > 0,4 ​​ng/ml dopo la prostatectomia radicale è considerato la migliore previsione di soglia per ulteriori metastasi, sebbene ulteriori studi suggeriscano un limite per una recidiva del PSA a > 0,2 ng/ml. Dopo la radioterapia primaria, un aumento del PSA ≥ 2 ng/mL superiore al nadir (livello di PSA più basso in assoluto) raggiunto durante la terapia è considerato una ricaduta del PSA. Un rapido raddoppio del PSA inferiore a tre mesi o una recidiva del PSA entro i primi tre anni indica un alto rischio di metastasi. Al contrario, una recidiva del PSA più di tre anni dopo l'intervento chirurgico o un tempo di raddoppio del PSA superiore a 12 mesi è correlato a un basso rischio di metastasi. Pertanto, è evidente che la velocità della ricaduta del PSA dopo il trattamento è correlata all'aggressività della malattia.

Studi recenti hanno suggerito che l'enzima timidina chinasi 1 (TK1) potrebbe essere utilizzato come marcatore tumorale per il cancro alla prostata. TK1 è un enzima coinvolto nella sintesi del DNA e la sua espressione correla con la proliferazione cellulare attiva. Uno studio di Murtola et al (2020) ha rilevato che i livelli sierici di TK1 erano significativamente elevati nel carcinoma prostatico metastatico rispetto ai casi non metastatici. Alti livelli sierici di TK1 sono stati anche identificati come predittori di mortalità specifica e complessiva per il cancro alla prostata. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se la TK1 possa essere inclusa nella stratificazione del rischio di cancro alla prostata e influenzare la pianificazione del trattamento e della sorveglianza ottimali. Il DNA tumorale circolante (ctDNA) è un ulteriore marcatore che ha dimostrato un potenziale nel rilevare la recidiva della malattia. Il ctDNA proviene da cellule tumorali degenerate e può essere rilevato nel plasma. ctDNA può essere utilizzato per stimare il carico della malattia e ha un valore prognostico nel carcinoma prostatico metastatico. Uno studio di Lau et al (2020) ha rilevato che i pazienti con ctDNA tumorale positivo hanno manifestato una rapida recidiva e progressione della malattia rispetto ai pazienti senza ctDNA rilevabile, suggerendo che il ctDNA potrebbe potenzialmente predire i pazienti a più alto rischio di recidiva.

In caso di recidiva di PSA clinicamente rilevante, la presenza di metastasi e la progressione della malattia sono comunemente valutate con una tomografia computerizzata addominopelvica (TC) e una scintigrafia scheletrica. Il carcinoma prostatico avanzato metastatizza principalmente nei linfonodi pelvici locali e nello scheletro assiale. Gli studi suggeriscono, tuttavia, che solo l'11-14% dei pazienti con una ricaduta del PSA mostra una TAC positiva. Inoltre, la probabilità di una scintigrafia ossea positiva dopo prostatectomia radicale è inferiore al 5% se il livello di PSA è inferiore a 7 ng/ml. Ciò indica che le tecniche di imaging convenzionali non sono sufficientemente sensibili per rilevare metastasi nelle fasi iniziali e bassi livelli di PSA.

Promettenti tassi di rilevamento di metastasi a bassi livelli di PSA sono stati mostrati dall'imaging PET-TC dell'antigene di membrana specifico della prostata (PSMA). La PSMA è una glicoproteina sovraespressa sulla superficie cellulare delle cellule tumorali della prostata che può essere legata da piccole molecole radiomarcate, consentendo l'imaging specifico del tumore di tutto il corpo con la PET-TC. PSMA PET-CT è quindi un metodo di imaging all'avanguardia in grado di rilevare le lesioni del cancro alla prostata in modo più accurato rispetto a qualsiasi altro metodo di imaging clinicamente disponibile. Numerosi studi recenti mostrano che la PSMA PET-CT è particolarmente efficace nel rilevare i casi di cancro ricorrente. Sono necessarie ulteriori ricerche, tuttavia, per determinare se la maggiore sensibilità del PSMA PET-CT nella localizzazione delle metastasi potrebbe migliorare l'esito clinico. Al momento non è chiaro fino a che punto i risultati dell'imaging PET PSMA dovrebbero influenzare la scelta della modalità di trattamento.

La recidiva della malattia dopo il trattamento primario con intento curativo è comunemente gestita con la radioterapia di salvataggio. Per ottenere i migliori risultati dalla radioterapia di salvataggio, la ricerca suggerisce che il livello di PSA dovrebbe essere inferiore a 0,5 ng/ml, o preferibilmente anche inferiore all'inizio del trattamento. La radioterapia di salvataggio precoce prima di una ricaduta di PSA > 0,5 ng/ml porta a un livello di PSA non rilevabile in oltre il 60% degli uomini. Inoltre, il trattamento ritarda la necessità della terapia di deprivazione androgenica di 12-14 mesi. La terapia di salvataggio è solitamente diretta al letto prostatico e ai linfonodi iliaci e otturatori. A causa della scarsa sensibilità delle tecniche di imaging convenzionali, la radioterapia di salvataggio viene comunemente erogata con una dose uniforme senza prova istologica della recidiva locale. La dose ottimale di radioterapia di salvataggio non è stata chiaramente definita. Il gruppo di linee guida USA considera 64-65 Gy come dose minima, mentre l'Associazione europea di urologia raccomanda almeno 66 Gy per la radioterapia di salvataggio. Un aumento della dose oltre i 72-76 Gy aumenta significativamente il rischio di gravi effetti collaterali, anche con le nuove tecniche di trattamento. Nonostante la possibilità di una cura per i pazienti con recidiva del cancro alla prostata, notevoli effetti collaterali del trattamento includono un aumento dei sintomi irritativi del tratto urinario inferiore e del retto. Inoltre, per gli uomini gestiti principalmente con prostatectomia, aumenta il rischio di incontinenza urinaria.

La radioterapia ablativa stereotassica (SABR) è un trattamento radiante altamente focalizzato che concentra un'intensa dose di radiazioni sulla lesione tumorale ricorrente limitando la dose ai tessuti circostanti sani. Un recente studio di Phillips et al (2020) ha concluso che la SABR migliora la sopravvivenza libera da progressione, induce una risposta immunitaria sistemica e ritarda l'inizio della terapia di privazione degli androgeni. Pertanto, è un approccio terapeutico promettente per gli uomini con carcinoma prostatico oligometastatico sensibile agli ormoni ricorrente. PSMA PET-CT può rivelarsi una promettente tecnica di imaging standard, consentendo il trattamento mirato delle lesioni ricorrenti con SABR.

Obbiettivo

Lo studio pilota TASTEPRO valuta la fattibilità della radioterapia SABR mirata con PSMA PET-CT nella gestione della recidiva di malattia linfonodale positiva dopo prostatectomia radicale. I ricercatori si aspettano che il SABR mirato abbia un risultato oncologico uguale o migliore rispetto alla terapia di salvataggio convenzionale basata su modello. Inoltre, lo studio cerca di valutare se la radiazione SABR mirata ridurrebbe la tossicità del trattamento e gli effetti collaterali negativi, portando a una migliore qualità della vita. I risultati della sperimentazione pilota saranno utilizzati durante la progettazione di studi più ampi sull'efficacia e la sicurezza oncologica del SABR mirato alla PSMA PET-CT.