Målrettet strålebehandling for tilbakevendende prostatakreft (TASTEPRO)

Introduksjon

Prostatakreft er den nest vanligste kreftformen diagnostisert hos menn og den nest største årsaken til kreftdød etter lungekreft. Av anslagsvis 1,1 millioner kreftformer diagnostisert over hele verden i 2012, utgjorde prostatakreft omtrent 15 % av alle krefttilfeller. Forekomsten av prostatakreft rundt om i verden varierer mye, og er den høyeste i Nord-Amerika og Nordvest-Europa.

International Society of Urological Pathology (2014) deler prostatakreft inn i tre risikogrupper, bestående av lavrisiko, middels risiko og høyrisiko prostatakreft. Bestemmende faktorer inkluderer PSA-nivået, Gleason Score og omfanget av primærtumoren i henhold til TNM-klassifiseringen. Valget behandlingsmodalitet for prostatakreft avhenger av risikogruppen. Lavrisiko prostatakreft behandles først og fremst konservativt, og målet er å redusere overbehandling. Denne såkalte utsatte behandlingen inkluderer begrepene aktiv overvåking og vaktsom venting. Aktiv overvåking er egnet for pasienter diagnostisert med en lokalisert og godt differensiert prostatakreft med lav risiko for progresjon. Pasientene forblir under tett overvåking og behandlingsintensjonen er kurativ, da aktiv behandling igangsettes hvis det oppstår endringer i biopsiresultater eller en progresjon i T-stadiet. Vaksam venting er en palliativ tilnærming for pasienter med forventet levealder under 10 år. Disse pasientene behandles symptomatisk for å opprettholde best mulig livskvalitet. Prostatakreft med middels risiko behandles vanligvis operativt eller med strålebehandling. Pasienter med høyrisiko prostatakreft viser økt risiko for metastatisk progresjon og død av sykdommen. Konsensus om optimal behandling av høyrisiko prostatakreft eksisterer foreløpig ikke. Behandlingsalternativer for lokalisert sykdom inkluderer operativ radikal prostatektomi med påfølgende bekkenlymfeknutedisseksjon. Et ytterligere terapialternativ for lokalisert prostatakreft med høy risiko er ekstern strålebehandling i kombinasjon med langvarig behandling med androgen deprivasjon.

Å utvikle PSA-residiv er vanlig etter primært kurativ radikal prostatektomi eller strålebehandling, og forekommer hos 27–53 % av alle pasienter. Et stigende PSA-nivå etter behandling med kurativ hensikt kan gå foran metastatisk progresjon. Terskelen for et klinisk relevant PSA-tilbakefall avhenger av primærbehandlingen. En PSA-økning på > 0,4 ​​ng/ml etter radikal prostatektomi anses som den beste terskelprediksjonen for ytterligere metastaser, selv om ytterligere studier tyder på et kuttpunkt for et PSA-tilbakefall ved > 0,2 ng/ml. Etter primær strålebehandling anses en PSA-økning på ≥ 2 ng/ml høyere enn nadir (absolutt laveste PSA-nivå) oppnådd gjennom behandlingen som et PSA-tilbakefall. En rask PSA-doblingstid på under tre måneder eller et PSA-residiv innen de første tre årene indikerer høy risiko for metastasering. Tvert imot, et PSA-tilbakefall mer enn tre år etter operasjonen eller en PSA-doblingstid på over 12 måneder korrelerer med lav risiko for metastaser. Derfor er det tydelig at hastigheten på PSA-tilbakefall etter behandling korrelerer med sykdommens aggressivitet.

Nyere studier har antydet at enzymet Thymidine kinase 1 (TK1) kan brukes som en tumormarkør for prostatakreft. TK1 er et enzym involvert i DNA-syntesen og dets uttrykk korrelerer med aktiv cellulær spredning. En studie av Murtola et al (2020) fant at serum TK1-nivåer var signifikant forhøyet ved metastatisk prostatakreft sammenlignet med ikke-metastatiske tilfeller. Høye serum-TK1-nivåer ble også identifisert som en prediktor for prostatakreftspesifikk og total dødelighet. Ytterligere forskning er nødvendig for å avgjøre om TK1 kan inkluderes i risikostratifiseringen for prostatakreft og påvirke planleggingen av optimal behandling og overvåking. Sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) er en ytterligere markør som har vist potensial for å oppdage tilbakefall av sykdom. ctDNA stammer fra degenererte tumorceller og kan påvises i plasma. ctDNA kan brukes til å estimere sykdomsbyrden og har prognostisk verdi ved metastatisk prostatakreft. En studie av Lau et al (2020) fant at pasienter med positiv tumor-ctDNA opplevde rask tilbakefall og progresjon av sykdom sammenlignet med pasienter uten påviselig ctDNA, noe som tyder på at ctDNA potensielt kan forutsi pasienter med høyest risiko for tilbakefall.

Ved et klinisk relevant PSA-tilbakefall, blir tilstedeværelsen av metastaser og sykdomsprogresjonen vanligvis vurdert med en abdominopelvis computertomografi (CT) samt skjelettscintigrafi. Avansert prostatakreft metastaserer primært i de lokale bekkenlymfeknuter og aksialskjelett. Studier tyder imidlertid på at bare 11-14 % av pasientene med PSA-tilbakefall viser en positiv CT-skanning. Videre er sannsynligheten for en positiv beinskanning etter radikal prostatektomi under 5 % dersom PSA-nivået er under 7 ng/ml. Dette indikerer at konvensjonelle bildeteknikker ikke er sensitive nok til å oppdage metastaser i tidlige stadier og lave PSA-nivåer.

Lovende deteksjonshastigheter av metastaser ved lave PSA-nivåer er vist ved PET-CT-avbildning av prostataspesifikk membranantigen (PSMA). PSMA er et glykoprotein som er overuttrykt på celleoverflaten til prostatakreftceller som kan bindes av radiomerkede små molekyler, noe som muliggjør tumorspesifikk avbildning av hele kroppen med PET-CT. PSMA PET-CT er dermed en avansert bildebehandlingsmetode som er i stand til å oppdage lesjoner av prostatakreft mer nøyaktig enn noen annen klinisk tilgjengelig bildebehandlingsmetode. En rekke nyere studier viser at PSMA PET-CT er spesielt effektiv for å oppdage tilfeller av tilbakevendende kreft. Ytterligere forskning er imidlertid nødvendig for å avgjøre om den økte sensitiviteten til PSMA PET-CT ved lokaliserende metastaser kan forbedre det kliniske resultatet. Det er foreløpig uklart i hvilken grad PSMA PET-bilderesultater bør påvirke valg av behandlingsmodalitet.

Sykdomsresidiv etter primær behandling med kurativ hensikt behandles vanligvis med redningsstrålebehandling. For å oppnå de beste resultatene fra bergingsstrålebehandling, tyder forskning på at PSA-nivået bør være under 0,5 ng/ml, eller helst enda lavere ved behandlingsstart. Tidlig bergingsstrålebehandling før et PSA-tilbakefall > 0,5 ng/ml fører til et upåviselig PSA-nivå hos mer enn 60 % av mennene. Videre forsinker behandlingen behovet for androgen deprivasjonsterapi med 12-14 måneder. Bergingsterapi er vanligvis rettet mot prostatasengen samt iliaca- og obturatorlymfeknutene. På grunn av den dårlige følsomheten til konvensjonelle avbildningsteknikker, blir redningsstrålebehandling vanligvis gitt med en jevn dose uten histologisk bevis for lokalt tilbakefall. Den optimale strålebehandlingsdosen for berging er ikke klart definert. Det amerikanske retningslinjepanelet anser 64-65 Gy som minimumsdose, mens European Association of Urology anbefaler minst 66 Gy for bergingsstrålebehandling. En doseøkning utover 72-76 Gy øker risikoen for alvorlige bivirkninger betydelig, selv med nyere behandlingsteknikker. Til tross for muligheten for en kur for pasienter med tilbakefall av prostatakreft, inkluderer bemerkelsesverdige bivirkninger av behandlingen økte irritative symptomer i nedre urinveier og endetarm. I tillegg, for menn som primært behandles med prostatektomi, øker risikoen for urininkontinens.

Stereotaktisk ablativ strålebehandling (SABR) er en svært fokusert strålebehandling som konsentrerer en intens stråledose på den tilbakevendende svulstlesjonen samtidig som dosen begrenses til friskt omkringliggende vev. En fersk studie av Phillips et al (2020) konkluderte med at SABR forbedrer progresjonsfri overlevelse, induserer en systemisk immunrespons og forsinker igangsettingen av androgen-deprivasjonsterapi. Dermed er det en lovende behandlingstilnærming for menn med tilbakevendende hormonsensitiv oligometastatisk prostatakreft. PSMA PET-CT kan vise seg å være en lovende standard bildebehandlingsteknikk, som tillater målrettet behandling av tilbakevendende lesjoner med SABR.

Objektiv

TASTEPRO-pilotstudien evaluerer gjennomførbarheten av PSMA PET-CT-målrettet SABR-strålebehandling ved behandling av lymfeknutepositiv sykdomsresidiv etter radikal prostatektomi. Etterforskerne forventer at målrettet SABR vil ha likt eller bedre onkologisk resultat sammenlignet med malbasert konvensjonell salvage-terapi. Videre søker studien å evaluere om den målrettede SABR-strålingen vil redusere behandlingstoksisitet og uønskede bivirkninger, noe som fører til forbedret livskvalitet. Resultatene fra pilotstudien vil bli brukt ved utforming av større studier på onkologisk effekt og sikkerhet av PSMA PET-CT-målrettet SABR.