Výskyt Cereblonu u pacientů intenzivní péče

Klasické imunomodulační léky (IMiD) jako thalidomid a jeho analogy druhé a třetí generace lenalidomid, pomalidomid, avadomid (CC-122) a iberdomid (CC-220) se neustále objevovaly v nových terapeutických oblastech. Thalidomid, původně vyvinutý jako sedativum a zakázaný v roce 1961 pro své teratogenní účinky při použití během těhotenství, je schválen pro léčbu mnohočetného myelomu (MM),4 erythema nodosum5 a myelodysplastického syndromu (MDS) Byl použit thalidomid jako léčba ranní nevolnosti od roku 1957 do roku 1961, ale byl stažen z trhu poté, co se zjistilo, že způsobuje vrozené vady. Vzhledem k jejich pleiotropním a zejména antiangiogenním vlastnostem byly IMiD dále hlášeny jako účinné v mnoha off-label indikacích, jako je Hodgkinův lymfom, amyloidóza spojená s lehkým řetězcem (AL) a akutní myeloidní leukémie (AML).

Lék thalidomid se váže na mozek a mění, které substráty jím mohou být degradovány, což vede k antiproliferativnímu účinku na myelomové buňky a případně teratogennímu účinku na vývoj plodu. Myšlenka, že modulace cereblonu je zodpovědná za teratogenní aktivitu thalidomidu u kuřat a zebřiček, byla zpochybněna kvůli zprávě z roku 2013, že pomalidomid (silnější analog thalidomidu) nezpůsobuje teratogenní účinky v těchto stejných modelových systémech, i když se váže. s cereblonem silněji než thalidomid.

Cereblon (CRBN) je substrátový receptor komplexu E3 ubikvitin ligázy. Několik klíčových zjištění naznačuje různé role CRBN, včetně jeho regulace kalciových a napěťově aktivovaných draslíkových kanálů (BKCa) s velkou vodivostí, regulace thalidomid-vazebných proteinů a zprostředkování léčby lenalidomidem u mnohočetného myelomu. Nedávné studie také naznačují, že CRBN se podílí na energetickém metabolismu a negativně reguluje AMP-aktivovanou proteinkinázovou signalizaci. Nedávné studie také naznačují, že CRBN se podílí na energetickém metabolismu a negativně reguluje AMP-aktivovanou proteinkinázovou signalizaci. Myši s genetickou deplecí CRBN jsou odolné vůči různým stresovým stavům včetně diety s vysokým obsahem tuků, stresu endoplazmatického retikula, ischemického/reperfuzního poškození a poškození jater souvisejícím s alkoholem.

Existují různé léky, které mají imunomodulační účinek, jako jsou analogy thalidomidu, a používají se v různých situacích. Některá z nemocí, u kterých hraje roli imunitní systém v jejich etiologii, jsou syndrom akutní respirační tísně (ARDS), akutní poškození plic (ALI), septický šok a sepse. V případech poškození plic, jako je sepse, septický šok, ARDS, ALI, je imunitní systém nadměrně aktivován a v důsledku toho buňky imunitního systému poškozují vlastní tkáň plic. K přerušení tohoto mechanismu se v intenzivní péči při léčbě těchto onemocnění používají imunomodulační léky.

Neexistuje žádná publikace týkající se role Cereblonu v mechanismu účinku těchto imunomodulačních léků používaných v intenzivní péči. U těchto diagnóz intenzivní péče (sepse, ARDS, ALI) neexistuje žádná publikace ukazující korelaci mezi závažností onemocnění a proteinem Cereblon. K odhadu účinků (úmrtnosti a morbidity) těchto onemocnění na pacienta se používají další laboratorní parametry. Na konci výzkumné studie se vyšetřovatelé domnívají, že gen Cereblon může být použit při tomto odhadu úmrtnosti nebo nemocnosti.