Förekomst av cereblon hos intensivvårdspatienter

Klassiska immunmodulerande läkemedel (IMiDs) som talidomid och dess andra och tredje generationens analoger lenalidomid, pomalidomid, avadomid (CC-122) och iberdomid (CC-220) har ständigt dykt upp till nya terapeutiska områden. Ursprungligen utvecklad som lugnande medel och förbjöds 1961 för dess teratogena effekter vid användning under graviditet, talidomid och ett antal nyutvecklade analoger är godkända för behandling av multipelt myelom (MM),4 erythema nodosum5 och myelodysplastiskt syndrom (MDS) Talidomid användes som behandling för illamående på morgonen från 1957 till 1961 men drogs tillbaka från marknaden efter att det upptäcktes att det orsakade fosterskador. På grund av deras pleiotropa och särskilt anti-angiogena egenskaper har IMiDs vidare rapporterats effektiva vid många off-label indikationer som för Hodgkins lymfom, lättkedjeassocierad (AL) amyloidos och akut myeloid leukemi (AML).

Läkemedlet talidomid binder till cereblon och ändrar vilka substrat som kan brytas ned av det, vilket leder till en antiproliferativ effekt på myelomceller och eventuellt den teratogena effekten på fosterutvecklingen. Tanken att cereblonmodulering är ansvarig för den teratogena aktiviteten av talidomid i kycklingen och zebrafisken ställdes i tvivel på grund av en rapport från 2013 att pomalidomid (en mer potent talidomidanalog) inte orsakar teratogena effekter i samma modellsystem även om den binder med cereblon starkare än talidomid.

Cereblon (CRBN) är en substratreceptor för E3 ubiquitinligaskomplexet. Flera nyckelfynd tyder på olika roller för CRBN, inklusive dess reglering av kalcium- och spänningsaktiverade kaliumkanaler (BKCa) med stor ledningsförmåga, reglering av talidomidbindande proteiner och förmedling av lenalidomidbehandling vid multipelt myelom. Nyligen genomförda studier indikerar också att CRBN är involverat i energimetabolism och negativt reglerar AMP-aktiverat proteinkinassignalering. Nyligen genomförda studier indikerar också att CRBN är involverat i energimetabolism och negativt reglerar AMP-aktiverat proteinkinassignalering. Möss med genetisk utarmning av CRBN är resistenta mot olika stresstillstånd, inklusive en diet med hög fetthalt, endoplasmatisk retikulumstress, ischemi/reperfusionsskada och alkoholrelaterad leverskada.

Det finns olika läkemedel som har en immunmodulerande effekt, såsom talidomidanaloger, och som används i olika situationer. Några av de sjukdomar där immunsystemet spelar en roll i dess etiologi är Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), septisk chock och sepsis. I fall av lungskada som sepsis, septisk chock, ARDS, ALI överaktiveras immunsystemet och som ett resultat skadar immunsystemets celler den egna vävnaden i lungan. För att bryta denna mekanism används immunmodulerande läkemedel på intensivvården vid behandling av dessa sjukdomar.

Det finns ingen publikation om Cereblons roll i verkningsmekanismen för dessa immunmodulerande läkemedel som används på intensivvård. I dessa intensivvårdsdiagnoser (sepsis, ARDS, ALI) finns det ingen publikation som visar sambandet mellan sjukdomens svårighetsgrad och cereblonprotein. Andra laboratorieparametrar används för att uppskatta effekterna (mortalitet och sjuklighet) av dessa sjukdomar på patienten. I slutet av utredarnas studie tror forskarna att Cereblon-genen kan användas i denna uppskattning av mortalitet eller sjuklighet.