Incidentie van Cereblon bij patiënten op de intensive care

Klassieke immunomodulerende geneesmiddelen (IMiD's) zoals thalidomide en zijn analogen van de tweede en derde generatie lenalidomide, pomalidomide, avadomide (CC-122) en iberdomide (CC-220) zijn voortdurend opgekomen in nieuwe therapeutische gebieden. Oorspronkelijk ontwikkeld als kalmerend middel en in 1961 verboden vanwege de teratogene effecten bij gebruik tijdens de zwangerschap, zijn thalidomide en een aantal nieuw ontwikkelde analogen goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom (MM),4 erythema nodosum5 en myelodysplastisch syndroom (MDS) Thalidomide werd gebruikt als een behandeling voor ochtendmisselijkheid van 1957 tot 1961, maar werd van de markt gehaald nadat was ontdekt dat het geboorteafwijkingen veroorzaakte. Vanwege hun pleiotrope en vooral anti-angiogene eigenschappen, is van IMiD's verder gemeld dat ze effectief zijn bij veel off-label indicaties, zoals voor Hodgkin-lymfoom, lichte-keten-geassocieerde (AL) amyloïdose en acute myeloïde leukemie (AML).

Het medicijn thalidomide bindt zich aan cereblon en verandert welke substraten erdoor kunnen worden afgebroken, wat leidt tot een antiproliferatief effect op myeloomcellen en mogelijk het teratogene effect op de ontwikkeling van de foetus. Het idee dat cereblon-modulatie verantwoordelijk is voor de teratogene activiteit van thalidomide bij het kuiken en de zebravis werd in twijfel getrokken vanwege een rapport uit 2013 dat pomalidomide (een krachtiger thalidomide-analoog) geen teratogene effecten veroorzaakt in dezelfde modelsystemen, hoewel het bindt met cereblon sterker dan thalidomide.

Cereblon (CRBN) is een substraatreceptor van het E3-ubiquitineligasecomplex. Verschillende belangrijke bevindingen suggereren verschillende rollen van CRBN, waaronder de regulatie van de calcium- en voltage-geactiveerde kaliumkanalen (BKCa) met grote geleidbaarheid, regulatie van thalidomide-bindende eiwitten en bemiddeling van lenalidomidebehandeling bij multipel myeloom. Recente studies geven ook aan dat CRBN betrokken is bij het energiemetabolisme en de door AMP geactiveerde proteïnekinasesignalering negatief reguleert. Recente studies geven ook aan dat CRBN betrokken is bij het energiemetabolisme en de door AMP geactiveerde proteïnekinasesignalering negatief reguleert. Muizen met genetische uitputting van CRBN zijn resistent tegen verschillende stresscondities, waaronder een vetrijk dieet, stress in het endoplasmatisch reticulum, ischemie/reperfusieletsel en aan alcohol gerelateerde leverschade.

Er zijn verschillende geneesmiddelen die een immunomodulerend effect hebben, zoals thalidomide-analogen, en die in verschillende situaties worden gebruikt. Enkele van de ziekten waarbij het immuunsysteem een ​​rol speelt in zijn etiologie zijn Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), septische shock en sepsis. Bij longbeschadigingen zoals sepsis, septische shock, ARDS, ALI wordt het immuunsysteem overactief en als gevolg daarvan beschadigen de cellen van het immuunsysteem het eigen weefsel van de longen. Om dit mechanisme te doorbreken, worden immunomodulerende geneesmiddelen op de intensive care gebruikt bij de behandeling van deze ziekten.

Er is geen publicatie over de rol van Cereblon in het werkingsmechanisme van deze immunomodulerende geneesmiddelen die op de intensive care worden gebruikt. Bij deze diagnoses op de intensive care (sepsis, ARDS, ALI) is er geen publicatie die de correlatie tussen de ernst van de ziekte en het Cereblon-eiwit aantoont. Andere laboratoriumparameters worden gebruikt om de effecten (mortaliteit en morbiditeit) van deze ziekten op de patiënt in te schatten. Aan het einde van het onderzoek van de onderzoekers denken de onderzoekers dat het Cereblon-gen kan worden gebruikt bij deze schatting van mortaliteit of morbiditeit.