Incidencia de Cereblon en pacientes de cuidados intensivos

Los fármacos inmunomoduladores clásicos (IMiD) como la talidomida y sus análogos de segunda y tercera generación lenalidomida, pomalidomida, avadomida (CC-122) e iberdomida (CC-220) han surgido constantemente en nuevas áreas terapéuticas. Originalmente desarrollado como un sedante y prohibido en 1961 por sus efectos teratogénicos cuando se usa durante el embarazo, la talidomida y varios análogos recientemente desarrollados están aprobados para el tratamiento del mieloma múltiple (MM),4 el eritema nodoso5 y el síndrome mielodisplásico (MDS) Se usó talidomida como tratamiento para las náuseas matutinas desde 1957 hasta 1961, pero se retiró del mercado después de que se descubrió que causaba defectos de nacimiento. Debido a sus propiedades pleiotrópicas y especialmente antiangiogénicas, se ha informado que los IMiD también son efectivos en muchas indicaciones fuera de etiqueta como el linfoma de Hodgkin, la amiloidosis asociada a cadenas ligeras (AL) y la leucemia mieloide aguda (AML).

El fármaco talidomida se une a cereblon y cambia los sustratos que puede degradar, lo que provoca un efecto antiproliferativo en las células de mieloma y posiblemente un efecto teratogénico en el desarrollo fetal. La idea de que la modulación del cereblon es responsable de la actividad teratogénica de la talidomida en pollos y peces cebra se puso en duda debido a un informe de 2013 de que pomalidomida (un análogo de talidomida más potente) no causa efectos teratogénicos en estos mismos sistemas modelo aunque se une con cereblon más fuertemente que la talidomida.

Cereblon (CRBN) es un receptor de sustrato del complejo de ubiquitina ligasa E3. Varios hallazgos clave sugieren diversas funciones de CRBN, incluida su regulación de los canales de calcio y potasio activados por voltaje (BKCa) de gran conductancia, la regulación de las proteínas de unión a la talidomida y la mediación del tratamiento con lenalidomida en el mieloma múltiple. Estudios recientes también indican que CRBN está involucrado en el metabolismo energético y regula negativamente la señalización de la proteína quinasa activada por AMP. Estudios recientes también indican que CRBN está involucrado en el metabolismo energético y regula negativamente la señalización de la proteína quinasa activada por AMP. Los ratones con agotamiento genético de CRBN son resistentes a diversas condiciones de estrés, incluida una dieta rica en grasas, estrés del retículo endoplásmico, lesión por isquemia/reperfusión y daño hepático relacionado con el alcohol.

Existen diferentes fármacos que tienen un efecto inmunomodulador, como los análogos de la talidomida, y se utilizan en diversas situaciones. Algunas de las enfermedades en las que el sistema inmunitario juega un papel en su etiología son el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la lesión pulmonar aguda (ALI), el shock séptico y la sepsis. En casos de lesión pulmonar como sepsis, shock séptico, ARDS, ALI, el sistema inmunitario se sobreactiva y, como resultado, las células del sistema inmunitario dañan el propio tejido del pulmón. Para romper este mecanismo, los medicamentos inmunomoduladores se utilizan en cuidados intensivos en el tratamiento de estas enfermedades.

No existe publicación sobre el papel de Cereblon en el mecanismo de acción de estos fármacos inmunomoduladores utilizados en cuidados intensivos. En estos diagnósticos de cuidados intensivos (sepsis, ARDS, ALI), no existe una publicación que muestre la correlación entre la gravedad de la enfermedad y la proteína Cereblon. Se utilizan otros parámetros de laboratorio para estimar los efectos (mortalidad y morbilidad) de estas enfermedades en el paciente. Al final del estudio de los investigadores, los investigadores creen que el gen Cereblon se puede utilizar en esta estimación de la mortalidad o la morbilidad.