Forekomst av cereblon hos intensivpasienter

Klassiske immunmodulerende legemidler (IMiDs) som thalidomid og dets andre og tredje generasjons analoger lenalidomid, pomalidomid, avadomid (CC-122) og iberdomid (CC-220) har stadig dukket opp til nye terapeutiske områder. Opprinnelig utviklet som et beroligende middel og forbudt i 1961 for dets teratogene effekter ved bruk under graviditet, thalidomid og en rekke nyutviklede analoger er godkjent for behandling av myelomatose (MM),4 erythema nodosum5 og myelodysplastisk syndrom (MDS) Thalidomid ble brukt. som behandling for morgenkvalme fra 1957 til 1961, men ble trukket fra markedet etter at det ble oppdaget at det forårsaket fødselsskader. På grunn av deres pleiotrope og spesielt anti-angiogene egenskaper, har IMiDs videre blitt rapportert effektive i mange off-label indikasjoner som for Hodgkins lymfom, lettkjedeassosiert (AL) amyloidose og akutt myeloid leukemi (AML).

Medikamentet thalidomid binder seg til cereblon og endrer hvilke substrater som kan brytes ned av det, noe som fører til en antiproliferativ effekt på myelomceller og muligens den teratogene effekten på fosterutviklingen. Ideen om at cereblonmodulering er ansvarlig for den teratogene aktiviteten til thalidomid i kyllingen og sebrafisken ble sådd i tvil på grunn av en rapport fra 2013 om at pomalidomid (en mer potent thalidomidanalog) ikke forårsaker teratogene effekter i de samme modellsystemene selv om det binder seg. med cereblon sterkere enn thalidomid.

Cereblon (CRBN) er en substratreseptor for E3 ubiquitin-ligasekomplekset. Flere nøkkelfunn antyder forskjellige roller til CRBN, inkludert dets regulering av kalsium- og spenningsaktiverte kaliumkanaler med stor ledningsevne (BKCa), regulering av thalidomidbindende proteiner og mediering av lenalidomidbehandling ved multippelt myelom. Nyere studier indikerer også at CRBN er involvert i energimetabolisme og negativt regulerer AMP-aktivert proteinkinase-signalering. Nyere studier indikerer også at CRBN er involvert i energimetabolisme og negativt regulerer AMP-aktivert proteinkinase-signalering. Mus med genetisk utarming av CRBN er motstandsdyktige mot ulike stresstilstander, inkludert et fettrikt kosthold, endoplasmatisk retikulumstress, iskemi/reperfusjonsskade og alkoholrelatert leverskade.

Det finnes ulike legemidler som har en immunmodulerende effekt, som for eksempel thalidomidanaloger, og som brukes i ulike situasjoner. Noen av sykdommene der immunsystemet spiller en rolle i dets etiologi er akutt respiratorisk distresssyndrom (ARDS), akutt lungeskade (ALI), septisk sjokk og sepsis. I tilfeller av lungeskade som sepsis, septisk sjokk, ARDS, ALI, er immunsystemet overaktivert og som et resultat skader immunsystemets celler lungens eget vev. For å bryte denne mekanismen brukes immunmodulerende legemidler i intensivbehandling i behandlingen av disse sykdommene.

Det er ingen publikasjon angående rollen til Cereblon i virkningsmekanismen til disse immunmodulerende legemidlene som brukes i intensivbehandling. I disse intensivdiagnosene (sepsis, ARDS, ALI) er det ingen publikasjon som viser sammenhengen mellom alvorlighetsgraden av sykdommen og Cereblon-protein. Andre laboratorieparametre brukes for å estimere effekten (dødelighet og sykelighet) av disse sykdommene på pasienten. På slutten av etterforskernes studie, tror etterforskerne at Cereblon-genet kan brukes i denne estimeringen av dødelighet eller sykelighet.