Incidência de Cereblon em pacientes de terapia intensiva

Drogas imunomoduladoras clássicas (IMiDs) como a talidomida e seus análogos de segunda e terceira geração lenalidomida, pomalidomida, avadomida (CC-122) e iberdomida (CC-220) têm surgido constantemente em novas áreas terapêuticas. Originalmente desenvolvida como um sedativo e banida em 1961 por seus efeitos teratogênicos quando usada durante a gravidez, a talidomida e vários análogos recentemente desenvolvidos são aprovados para o tratamento de mieloma múltiplo (MM),4 eritema nodoso5 e síndrome mielodisplásica (SMD). como tratamento para enjoos matinais de 1957 a 1961, mas foi retirado do mercado depois que se descobriu que causava defeitos congênitos. Devido às suas propriedades pleiotrópicas e especialmente antiangiogênicas, os IMiDs também foram relatados como eficazes em muitas indicações off-label, como linfoma de Hodgkin, amiloidose associada à cadeia leve (AL) e leucemia mielóide aguda (LMA).

A droga talidomida se liga ao cereblon e altera quais substratos podem ser degradados por ele, o que leva a um efeito antiproliferativo nas células do mieloma e possivelmente ao efeito teratogênico no desenvolvimento fetal. A ideia de que a modulação do cereblon é responsável pela atividade teratogênica da talidomida no frango e no peixe-zebra foi posta em dúvida devido a um relatório de 2013 de que a pomalidomida (um análogo mais potente da talidomida) não causa efeitos teratogênicos nesses mesmos sistemas modelo, embora se ligue com cereblon mais fortemente do que talidomida.

Cereblon (CRBN) é um receptor de substrato do complexo E3 ubiquitina ligase. Vários achados importantes sugerem diversos papéis do CRBN, incluindo a regulação dos canais de cálcio de alta condutância e potássio ativado por voltagem (BKCa), regulação das proteínas de ligação à talidomida e mediação do tratamento com lenalidomida no mieloma múltiplo. Estudos recentes também indicam que o CRBN está envolvido no metabolismo energético e regula negativamente a sinalização da proteína quinase ativada por AMP. Estudos recentes também indicam que o CRBN está envolvido no metabolismo energético e regula negativamente a sinalização da proteína quinase ativada por AMP. Camundongos com depleção genética de CRBN são resistentes a várias condições de estresse, incluindo uma dieta rica em gordura, estresse do retículo endoplasmático, lesão por isquemia/reperfusão e danos hepáticos relacionados ao álcool.

Existem diferentes drogas que possuem efeito imunomodulador, como os análogos da talidomida, e são utilizadas em diversas situações. Algumas das doenças nas quais o sistema imunológico desempenha um papel em sua etiologia são a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA), Lesão Pulmonar Aguda (LPA), choque séptico e sepse. Em casos de lesão pulmonar, como sepse, choque séptico, ARDS, ALI, o sistema imunológico é superativado e, como resultado, as células do sistema imunológico danificam o próprio tecido do pulmão. Para quebrar esse mecanismo, drogas imunomoduladoras são utilizadas em terapia intensiva no tratamento dessas doenças.

Não há publicação a respeito do papel do Cereblon no mecanismo de ação dessas drogas imunomoduladoras utilizadas em terapia intensiva. Nesses diagnósticos de terapia intensiva (sepse, SDRA, LPA), não há publicação que mostre a correlação entre a gravidade da doença e a proteína Cereblon. Outros parâmetros laboratoriais são usados ​​para estimar os efeitos (mortalidade e morbidade) dessas doenças no paciente. No final do estudo dos investigadores, os investigadores acreditam que o gene Cereblon pode ser usado nesta estimativa de mortalidade ou morbidade.