Incidence de Cereblon chez les patients en soins intensifs

Les médicaments immunomodulateurs classiques (IMiD) comme la thalidomide et ses analogues de deuxième et troisième génération, le lénalidomide, le pomalidomide, l'avadomide (CC-122) et l'iberdomide (CC-220) ont constamment émergé dans de nouveaux domaines thérapeutiques. Développé à l'origine comme sédatif et interdit en 1961 pour ses effets tératogènes lorsqu'il est utilisé pendant la grossesse, le thalidomide et un certain nombre d'analogues nouvellement développés sont approuvés pour le traitement du myélome multiple (MM),4 de l'érythème noueux5 et du syndrome myélodysplasique (SMD). Le thalidomide a été utilisé comme traitement des nausées matinales de 1957 à 1961, mais a été retiré du marché après avoir découvert qu'il provoquait des malformations congénitales. En raison de leurs propriétés pléiotropes et surtout anti-angiogéniques, les IMiD ont en outre été rapportés efficaces dans de nombreuses indications hors AMM comme le lymphome de Hodgkin, l'amylose associée aux chaînes légères (AL) et la leucémie myéloïde aiguë (LAM).

Le médicament thalidomide se lie au cereblon et modifie les substrats qui peuvent être dégradés par celui-ci, ce qui entraîne un effet antiprolifératif sur les cellules myélomateuses et éventuellement un effet tératogène sur le développement fœtal. L'idée que la modulation du céréblon est responsable de l'activité tératogène de la thalidomide chez le poussin et le poisson zèbre a été mise en doute en raison d'un rapport de 2013 selon lequel le pomalidomide (un analogue plus puissant de la thalidomide) ne provoque pas d'effets tératogènes dans ces mêmes systèmes modèles, même s'il se lie avec cereblon plus fortement que la thalidomide.

Cereblon (CRBN) est un substrat récepteur du complexe E3 ubiquitine ligase. Plusieurs résultats clés suggèrent divers rôles du CRBN, notamment sa régulation des canaux calciques et potassiques activés par la tension (BKCa) à grande conductance, la régulation des protéines de liaison à la thalidomide et la médiation du traitement par le lénalidomide dans le myélome multiple. Des études récentes indiquent également que le CRBN est impliqué dans le métabolisme énergétique et régule négativement la signalisation de la protéine kinase activée par l'AMP. Des études récentes indiquent également que le CRBN est impliqué dans le métabolisme énergétique et régule négativement la signalisation de la protéine kinase activée par l'AMP. Les souris présentant une déplétion génétique de CRBN sont résistantes à diverses conditions de stress, notamment un régime riche en graisses, le stress du réticulum endoplasmique, les lésions d'ischémie / reperfusion et les lésions hépatiques liées à l'alcool.

Il existe différents médicaments qui ont un effet immunomodulateur, comme les analogues de la thalidomide, et sont utilisés dans diverses situations. Certaines des maladies dans lesquelles le système immunitaire joue un rôle dans son étiologie sont le syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS), les lésions pulmonaires aiguës (ALI), le choc septique et la septicémie. En cas de lésions pulmonaires telles que septicémie, choc septique, SDRA, ALI, le système immunitaire est suractivé et, par conséquent, les cellules du système immunitaire endommagent le propre tissu du poumon. Pour briser ce mécanisme, des médicaments immunomodulateurs sont utilisés en réanimation dans le traitement de ces maladies.

Il n'existe aucune publication concernant le rôle de Cereblon dans le mécanisme d'action de ces médicaments immunomodulateurs utilisés en réanimation. Dans ces diagnostics de réanimation (sepsis, ARDS, ALI), il n'y a pas de publication montrant la corrélation entre la sévérité de la maladie et la protéine Cereblon. D'autres paramètres de laboratoire sont utilisés pour estimer les effets (mortalité et morbidité) de ces maladies sur le patient. Au terme de l'étude des investigateurs, les investigateurs pensent que le gène Cereblon peut être utilisé dans cette estimation de la mortalité ou de la morbidité.