Występowanie cereblonu u pacjentów intensywnej terapii

Klasyczne leki immunomodulujące (IMiD), takie jak talidomid i jego analogi drugiej i trzeciej generacji, lenalidomid, pomalidomid, awadomid (CC-122) i iberdomid (CC-220), stale pojawiają się w nowych obszarach terapeutycznych. Pierwotnie opracowany jako środek uspokajający i zakazany w 1961 r. ze względu na jego działanie teratogenne podczas ciąży, talidomid i wiele nowo opracowanych analogów zostało zatwierdzonych do leczenia szpiczaka mnogiego (MM),4 rumienia guzowatego5 i zespołu mielodysplastycznego (MDS). Talidomid był stosowany jako lek na poranne mdłości od 1957 do 1961 roku, ale został wycofany z rynku po odkryciu, że powoduje wady wrodzone. Ze względu na ich właściwości plejotropowe, a zwłaszcza antyangiogenne, IMiD są dalej skuteczne w wielu wskazaniach niezgodnych z zaleceniami, takich jak chłoniak Hodgkina, amyloidoza związana z łańcuchami lekkimi (AL) i ostra białaczka szpikowa (AML).

Lek talidomid wiąże się z mózgiem i zmienia substraty, które mogą być przez niego degradowane, co prowadzi do działania antyproliferacyjnego na komórki szpiczaka i prawdopodobnie działania teratogennego na rozwój płodu. Pomysł, że modulacja cereblon jest odpowiedzialna za teratogenne działanie talidomidu u piskląt i danio pręgowanego, został podważony z powodu raportu z 2013 r., że pomalidomid (silniejszy analog talidomidu) nie powoduje efektów teratogennych w tych samych układach modelowych, mimo że wiąże się z cereblonem silniej niż talidomid.

Cereblon (CRBN) jest receptorem substratowym kompleksu ligazy ubikwitynowej E3. Kilka kluczowych odkryć sugeruje różne role CRBN, w tym regulację kanałów potasowych aktywowanych wapniem i napięciem (BKCa) o dużym przewodnictwie, regulację białek wiążących talidomid oraz pośrednictwo w leczeniu lenalidomidem w szpiczaku mnogim. Ostatnie badania wskazują również, że CRBN bierze udział w metabolizmie energetycznym i negatywnie reguluje sygnalizację kinazy białkowej aktywowanej przez AMP. Ostatnie badania wskazują również, że CRBN bierze udział w metabolizmie energetycznym i negatywnie reguluje sygnalizację kinazy białkowej aktywowanej przez AMP. Myszy z genetycznym niedoborem CRBN są odporne na różne warunki stresowe, w tym dietę wysokotłuszczową, stres retikulum endoplazmatycznego, uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne i uszkodzenie wątroby związane z alkoholem.

Istnieją różne leki, które mają działanie immunomodulujące, takie jak analogi talidomidu i są stosowane w różnych sytuacjach. Niektóre z chorób, w których etiologii układ odpornościowy odgrywa rolę, to zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), ostre uszkodzenie płuc (ALI), wstrząs septyczny i posocznica. W przypadkach urazów płuc, takich jak posocznica, wstrząs septyczny, ARDS, ALI dochodzi do nadmiernej aktywacji układu odpornościowego, w wyniku czego komórki układu odpornościowego uszkadzają własną tkankę płuc. Aby przełamać ten mechanizm, w leczeniu tych chorób na oddziałach intensywnej terapii stosuje się leki immunomodulujące.

Nie ma publikacji dotyczącej roli Cereblonu w mechanizmie działania tych leków immunomodulujących stosowanych w intensywnej terapii. W tych rozpoznaniach intensywnej terapii (posocznica, ARDS, ALI) nie ma publikacji wykazującej korelację między ciężkością choroby a białkiem cereblon. Inne parametry laboratoryjne są wykorzystywane do oszacowania wpływu (śmiertelności i zachorowalności) tych chorób na pacjenta. Pod koniec badania badacze uważają, że gen Cereblon można wykorzystać do oszacowania śmiertelności lub zachorowalności.