Incidenza di Cereblon nei pazienti in terapia intensiva

I classici farmaci immunomodulatori (IMiD) come la talidomide e i suoi analoghi di seconda e terza generazione lenalidomide, pomalidomide, avadomide (CC-122) e iberdomide (CC-220) sono costantemente emersi in nuove aree terapeutiche. Originariamente sviluppato come sedativo e vietato nel 1961 per i suoi effetti teratogeni se usato durante la gravidanza, il talidomide e una serie di analoghi di nuova concezione sono stati approvati per il trattamento del mieloma multiplo (MM),4 dell'eritema nodoso5 e della sindrome mielodisplastica (MDS). come trattamento per le nausee mattutine dal 1957 al 1961, ma fu ritirato dal mercato dopo che si scoprì che causava malformazioni congenite. A causa delle loro proprietà pleiotropiche e soprattutto anti-angiogeniche, gli IMiD sono stati inoltre segnalati efficaci in molte indicazioni off-label come per il linfoma di Hodgkin, l'amiloidosi associata a catene leggere (AL) e la leucemia mieloide acuta (AML).

Il farmaco talidomide si lega a cereblon e cambia quali substrati possono essere degradati da esso, il che porta a un effetto antiproliferativo sulle cellule del mieloma e possibilmente all'effetto teratogeno sullo sviluppo fetale. L'idea che la modulazione del cereblon sia responsabile dell'attività teratogena della talidomide nel pulcino e nel pesce zebra è stata messa in dubbio a causa di un rapporto del 2013 secondo cui la pomalidomide (un analogo più potente della talidomide) non causa effetti teratogeni in questi stessi sistemi modello anche se si lega con cereblon più forte di talidomide.

Cereblon (CRBN) è un recettore del substrato del complesso ubiquitina ligasi E3. Diversi risultati chiave suggeriscono diversi ruoli del CRBN, inclusa la sua regolazione dei canali del calcio a grande conduttanza e del potassio attivato dal voltaggio (BKCa), la regolazione delle proteine ​​​​leganti la talidomide e la mediazione del trattamento con lenalidomide nel mieloma multiplo. Studi recenti indicano anche che CRBN è coinvolto nel metabolismo energetico e regola negativamente la segnalazione della proteina chinasi attivata da AMP. Studi recenti indicano anche che CRBN è coinvolto nel metabolismo energetico e regola negativamente la segnalazione della proteina chinasi attivata da AMP. I topi con deplezione genetica di CRBN sono resistenti a varie condizioni di stress tra cui una dieta ricca di grassi, stress del reticolo endoplasmatico, lesioni da ischemia/riperfusione e danni al fegato correlati all'alcol.

Esistono diversi farmaci che hanno un effetto immunomodulante, come gli analoghi della talidomide, e vengono utilizzati in varie situazioni. Alcune delle malattie in cui il sistema immunitario svolge un ruolo nella sua eziologia sono la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), la lesione polmonare acuta (ALI), lo shock settico e la sepsi. In caso di danno polmonare come sepsi, shock settico, ARDS, ALI, il sistema immunitario è iperattivato e, di conseguenza, le cellule del sistema immunitario danneggiano il tessuto del polmone. Per rompere questo meccanismo, vengono utilizzati farmaci immunomodulatori in terapia intensiva nel trattamento di queste malattie.

Non esiste alcuna pubblicazione riguardante il ruolo di Cereblon nel meccanismo d'azione di questi farmaci immunomodulatori utilizzati in terapia intensiva. In queste diagnosi di terapia intensiva (sepsi, ARDS, ALI), non esiste alcuna pubblicazione che mostri la correlazione tra la gravità della malattia e la proteina Cereblon. Altri parametri di laboratorio vengono utilizzati per stimare gli effetti (mortalità e morbilità) di queste malattie sul paziente. Alla fine dello studio dei ricercatori, i ricercatori pensano che il gene Cereblon possa essere utilizzato in questa stima della mortalità o della morbilità.