Inzidenz von Cereblon bei Intensivpatienten

Klassische immunmodulatorische Medikamente (IMiDs) wie Thalidomid und seine Analoga der zweiten und dritten Generation, Lenalidomid, Pomalidomid, Avadomid (CC-122) und Iberdomid (CC-220), haben ständig neue therapeutische Bereiche erschlossen. Ursprünglich als Beruhigungsmittel entwickelt und 1961 wegen seiner teratogenen Wirkung bei Anwendung während der Schwangerschaft verboten, sind Thalidomid und eine Reihe neu entwickelter Analoga für die Behandlung von multiplem Myelom (MM),4 Erythema nodosum5 und myelodysplastischem Syndrom (MDS) zugelassen. Thalidomid wurde verwendet als Behandlung für morgendliche Übelkeit von 1957 bis 1961, wurde jedoch vom Markt genommen, nachdem festgestellt wurde, dass es Geburtsfehler verursachte. Aufgrund ihrer pleiotropen und insbesondere anti-angiogenen Eigenschaften wurden IMiDs außerdem bei vielen Off-Label-Indikationen wie Hodgkin-Lymphom, Leichtketten-assoziierter (AL) Amyloidose und akuter myeloischer Leukämie (AML) als wirksam beschrieben.

Der Wirkstoff Thalidomid bindet an Cereblon und verändert, welche Substrate von ihm abgebaut werden können, was zu einer antiproliferativen Wirkung auf Myelomzellen und möglicherweise zu einer teratogenen Wirkung auf die fötale Entwicklung führt. Die Idee, dass die Cereblon-Modulation für die teratogene Aktivität von Thalidomid bei Küken und Zebrafischen verantwortlich ist, wurde aufgrund eines Berichts aus dem Jahr 2013 in Zweifel gezogen, wonach Pomalidomid (ein stärkeres Thalidomid-Analogon) in denselben Modellsystemen keine teratogenen Wirkungen verursacht, obwohl es bindet mit Cereblon stärker als Thalidomid.

Cereblon (CRBN) ist ein Substratrezeptor des E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexes. Mehrere Schlüsselergebnisse legen unterschiedliche Rollen von CRBN nahe, darunter seine Regulierung der Calcium- und spannungsaktivierten Kaliumkanäle mit hoher Leitfähigkeit (BKCa), die Regulierung von Thalidomid-bindenden Proteinen und die Vermittlung der Lenalidomid-Behandlung beim multiplen Myelom. Neuere Studien zeigen auch, dass CRBN am Energiestoffwechsel beteiligt ist und die AMP-aktivierte Proteinkinase-Signalübertragung negativ reguliert. Neuere Studien zeigen auch, dass CRBN am Energiestoffwechsel beteiligt ist und die AMP-aktivierte Proteinkinase-Signalübertragung negativ reguliert. Mäuse mit genetischer Depletion von CRBN sind resistent gegen verschiedene Stressbedingungen, einschließlich einer fettreichen Ernährung, Stress des endoplasmatischen Retikulums, Ischämie/Reperfusionsverletzung und alkoholbedingter Leberschäden.

Es gibt verschiedene Medikamente, die immunmodulierend wirken, wie zum Beispiel Thalidomid-Analoga, und in verschiedenen Situationen eingesetzt werden. Einige der Krankheiten, bei denen das Immunsystem in seiner Ätiologie eine Rolle spielt, sind akutes Atemnotsyndrom (ARDS), akute Lungenverletzung (ALI), septischer Schock und Sepsis. Bei Lungenschädigungen wie Sepsis, septischer Schock, ARDS, ALI wird das Immunsystem überaktiviert und dadurch schädigen die Zellen des Immunsystems das eigene Gewebe der Lunge. Um diesen Mechanismus zu durchbrechen, werden bei der Behandlung dieser Erkrankungen auf der Intensivstation immunmodulatorische Medikamente eingesetzt.

Es gibt keine Veröffentlichung zur Rolle von Cereblon im Wirkmechanismus dieser immunmodulatorischen Arzneimittel, die auf der Intensivstation eingesetzt werden. Bei diesen intensivmedizinischen Diagnosen (Sepsis, ARDS, ALI) gibt es keine Publikation, die den Zusammenhang zwischen Schweregrad der Erkrankung und Cereblon-Protein zeigt. Andere Laborparameter werden verwendet, um die Auswirkungen (Mortalität und Morbidität) dieser Krankheiten auf den Patienten abzuschätzen. Am Ende der Studie der Forscher sind die Forscher der Meinung, dass das Cereblon-Gen bei dieser Schätzung der Mortalität oder Morbidität verwendet werden kann.