Cereblonin ilmaantuvuus tehohoitopotilailla

Klassiset immunomoduloivat lääkkeet (IMiD:t), kuten talidomidi ja sen toisen ja kolmannen sukupolven analogit lenalidomidi, pomalidomidi, avadomidi (CC-122) ja iberdomidi (CC-220), ovat jatkuvasti nousseet uusille hoitoalueille. Talidomidi ja monet äskettäin kehitetyt analogit on alun perin kehitetty rauhoittavaksi lääkkeeksi ja kielletty vuonna 1961 raskauden aikana käytettävien teratogeenisten vaikutusten vuoksi. Talidomidi on hyväksytty multippelin myelooman (MM),4 erythema nodosum5 ja myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) hoitoon. Talidomidia käytettiin aamupahoinvoinnin hoitona vuosina 1957–1961, mutta se poistettiin markkinoilta sen jälkeen, kun havaittiin, että se aiheutti synnynnäisiä epämuodostumia. Pleiotrooppisten ja erityisesti antiangiogeenisten ominaisuuksiensa vuoksi IMiD:t on lisäksi raportoitu tehokkaiksi monissa off-label-indikaatioissa, kuten Hodgkinin lymfoomassa, kevytketjuun liittyvässä (AL) amyloidoosissa ja akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML).

Lääke talidomidi sitoutuu aivoihin ja muuttaa sitä, mitä substraatteja se voi hajottaa, mikä johtaa myeloomasolujen lisääntymistä estävään vaikutukseen ja mahdollisesti teratogeeniseen vaikutukseen sikiön kehitykseen. Ajatus siitä, että pikkuaivojen modulaatio on vastuussa talidomidin teratogeenisesta aktiivisuudesta poikasessa ja seeprakalassa, asetettiin kyseenalaiseksi, koska vuoden 2013 raportti, jonka mukaan pomalidomidi (voimakkaampi talidomidin analogi) ei aiheuta teratogeenisiä vaikutuksia näissä samoissa mallijärjestelmissä, vaikka se sitoutuu. cereblonilla vahvemmin kuin talidomidi.

Cereblon (CRBN) on E3-ubikvitiiniligaasikompleksin substraattireseptori. Useat keskeiset löydökset viittaavat CRBN:n erilaisiin rooleihin, mukaan lukien sen suuren johtavuuden kalsium- ja jänniteaktivoitujen kaliumkanavien (BKCa) säätely, talidomidia sitovien proteiinien säätely ja lenalidomidihoidon välittäminen multippeli myeloomassa. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat myös, että CRBN osallistuu energia-aineenvaihduntaan ja säätelee negatiivisesti AMP-aktivoitua proteiinikinaasisignalointia. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat myös, että CRBN osallistuu energia-aineenvaihduntaan ja säätelee negatiivisesti AMP-aktivoitua proteiinikinaasisignalointia. Hiiret, joilla on CRBN:n geneettinen ehtyminen, ovat vastustuskykyisiä erilaisille stressiolosuhteille, mukaan lukien runsasrasvainen ruokavalio, endoplasminen verkkostressi, iskemia/reperfuusiovaurio ja alkoholiin liittyvät maksavauriot.

On olemassa erilaisia ​​lääkkeitä, joilla on immunomoduloiva vaikutus, kuten talidomidianalogeja, ja niitä käytetään eri tilanteissa. Jotkut sairauksista, joissa immuunijärjestelmällä on rooli sen etiologiassa, ovat akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), akuutti keuhkovaurio (ALI), septinen sokki ja sepsis. Keuhkovauriotapauksissa, kuten sepsis, septinen sokki, ARDS, ALI, immuunijärjestelmä yliaktivoituu ja sen seurauksena immuunijärjestelmän solut vahingoittavat keuhkojen omaa kudosta. Tämän mekanismin murtamiseksi immunomoduloivia lääkkeitä käytetään tehohoidossa näiden sairauksien hoidossa.

Cereblonin roolista näiden tehohoidossa käytettävien immunomoduloivien lääkkeiden vaikutusmekanismissa ei ole julkaisua. Näissä tehohoitodiagnooseissa (sepsis, ARDS, ALI) ei ole julkaisua, joka osoittaisi korrelaation sairauden vakavuuden ja Cereblon-proteiinin välillä. Muilla laboratorioparametreilla arvioidaan näiden sairauksien vaikutuksia (kuolleisuus ja sairastuvuus) potilaaseen. Tutkijoiden tutkimuksen lopussa tutkijat uskovat, että Cereblon-geeniä voidaan käyttää tässä kuolleisuuden tai sairastuvuuden arvioinnissa.