A Cereblon előfordulása intenzív terápiás betegeknél

A klasszikus immunmoduláló gyógyszerek (IMiD-ek), mint a talidomid és második és harmadik generációs analógjai, lenalidomid, pomalidomid, avadomid (CC-122) és iberdomid (CC-220) folyamatosan új terápiás területeken jelentek meg. Eredetileg nyugtatóként fejlesztették ki, és terhesség alatti teratogén hatásai miatt 1961-ben betiltották. A talidomidot és számos újonnan kifejlesztett analógot engedélyeztek myeloma multiplex (MM),4 erythema nodosum5 és myelodysplasiás szindróma (MDS) kezelésére. A talidomidot használták. 1957 és 1961 között reggeli rosszullét kezelésére szolgált, de kivonták a forgalomból, miután kiderült, hogy születési rendellenességeket okoz. Pleiotróp és különösen antiangiogén tulajdonságaik miatt az IMiD-kről beszámoltak továbbá számos off-label indikációban, mint például a Hodgkin-limfóma, a könnyűlánc-asszociált (AL) amiloidózis és az akut mieloid leukémia (AML) esetében.

A talidomid gyógyszer a cereblonhoz kötődik, és megváltoztatja, hogy mely szubsztrátokat tud lebontani, ami antiproliferatív hatást fejt ki a mielóma sejteken, és esetleg teratogén hatást gyakorol a magzati fejlődésre. Az az elképzelés, hogy a cereblon moduláció felelős a talidomid teratogén aktivitásáért csirkében és zebrahalban, megkérdőjeleződött egy 2013-as jelentés miatt, amely szerint a pomalidomid (egy erősebb talidomid analóg) nem okoz teratogén hatást ugyanabban a modellrendszerben, bár kötődik. cereblonnal erősebben, mint a talidomiddal.

A cereblon (CRBN) az E3 ubiquitin ligáz komplex szubsztrát receptora. Számos kulcsfontosságú megállapítás a CRBN különböző szerepeire utal, beleértve a nagy vezetőképességű kalcium- és feszültségaktivált kálium (BKCa) csatornák szabályozását, a talidomidkötő fehérjék szabályozását és a lenalidomid kezelés közvetítését mielóma multiplexben. A legújabb tanulmányok azt is jelzik, hogy a CRBN részt vesz az energia-anyagcserében, és negatívan szabályozza az AMP-aktivált protein kináz jelátvitelt. A legújabb tanulmányok azt is jelzik, hogy a CRBN részt vesz az energia-anyagcserében, és negatívan szabályozza az AMP-aktivált protein kináz jelátvitelt. Azok az egerek, amelyekben a CRBN genetikailag kimerült, ellenállnak a különféle stresszhelyzeteknek, beleértve a magas zsírtartalmú étrendet, az endoplazmatikus retikulum stresszt, az ischaemia/reperfúziós sérülést és az alkohollal összefüggő májkárosodást.

Különböző gyógyszerek vannak, amelyek immunmoduláló hatással rendelkeznek, mint például a talidomid analógok, és különféle helyzetekben használatosak. Azok a betegségek, amelyekben az immunrendszer szerepet játszik etiológiájában, az akut légúti distressz szindróma (ARDS), az akut tüdősérülés (ALI), a szeptikus sokk és a szepszis. Tüdősérülések, például szepszis, szeptikus sokk, ARDS, ALI esetén az immunrendszer túlzottan aktiválódik, és ennek eredményeként az immunrendszer sejtjei károsítják a tüdő saját szöveteit. Ennek a mechanizmusnak a megtörésére az intenzív osztályon immunmoduláló gyógyszereket alkalmaznak e betegségek kezelésében.

Nincs publikáció a Cereblon szerepéről ezen intenzív terápiában használt immunmoduláló gyógyszerek hatásmechanizmusában. Ezekben az intenzív terápiás diagnózisokban (szepszis, ARDS, ALI) nincs publikáció a betegség súlyossága és a Cereblon fehérje közötti összefüggésről. E betegségek betegre gyakorolt ​​hatásának (mortalitás és morbiditás) becslésére egyéb laboratóriumi paramétereket használnak. A kutatók tanulmányának végén a kutatók úgy gondolják, hogy a Cereblon gén felhasználható a mortalitás vagy morbiditás becslésére.