Forekomst af cereblon hos intensivpatienter

Klassiske immunmodulerende lægemidler (IMiD'er) som thalidomid og dets anden- og tredjegenerationsanaloger lenalidomid, pomalidomid, avadomid (CC-122) og iberdomid (CC-220) er konstant dukket op til nye terapeutiske områder. Oprindeligt udviklet som et beroligende middel og forbudt i 1961 på grund af dets teratogene virkninger ved brug under graviditet, thalidomid og en række nyudviklede analoger er godkendt til behandling af myelomatose (MM),4 erythema nodosum5 og myelodysplastisk syndrom (MDS) Thalidomid blev brugt. som behandling for morgenkvalme fra 1957 til 1961, men blev trukket tilbage fra markedet, efter at det blev opdaget, at det forårsagede fosterskader. På grund af deres pleiotrope og især anti-angiogene egenskaber er IMiD'er yderligere blevet rapporteret effektive i mange off-label indikationer som for Hodgkins lymfom, let kæde-associeret (AL) amyloidose og akut myeloid leukæmi (AML).

Lægemidlet thalidomid binder sig til cereblon og ændrer hvilke substrater der kan nedbrydes af det, hvilket fører til en antiproliferativ effekt på myelomceller og muligvis den teratogene effekt på fosterudviklingen. Ideen om, at cereblonmodulation er ansvarlig for den teratogene aktivitet af thalidomid i kyllinger og zebrafisk, blev såret i tvivl på grund af en rapport fra 2013 om, at pomalidomid (en mere potent thalidomid-analog) ikke forårsager teratogene virkninger i de samme modelsystemer, selvom det binder med cereblon stærkere end thalidomid.

Cereblon (CRBN) er en substratreceptor for E3 ubiquitin-ligasekomplekset. Adskillige nøglefund tyder på forskellige roller af CRBN, herunder dets regulering af calcium- og spændingsaktiverede kaliumkanaler (BKCa) med stor ledningsevne, regulering af thalidomid-bindende proteiner og mediering af lenalidomidbehandling ved myelomatose. Nylige undersøgelser indikerer også, at CRBN er involveret i energimetabolisme og negativt regulerer AMP-aktiveret proteinkinase-signalering. Nylige undersøgelser indikerer også, at CRBN er involveret i energimetabolisme og negativt regulerer AMP-aktiveret proteinkinase-signalering. Mus med genetisk udtømning af CRBN er resistente over for forskellige stresstilstande, herunder en kost med højt fedtindhold, endoplasmatisk retikulumstress, iskæmi/reperfusionsskade og alkoholrelateret leverskade.

Der findes forskellige lægemidler, der har en immunmodulerende effekt, såsom thalidomid-analoger, og som bruges i forskellige situationer. Nogle af de sygdomme, hvor immunsystemet spiller en rolle i dets ætiologi, er Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), septisk shock og sepsis. I tilfælde af lungeskade som sepsis, septisk shock, ARDS, ALI er immunsystemet overaktiveret, og som følge heraf beskadiger immunsystemets celler lungens eget væv. For at bryde denne mekanisme anvendes immunmodulerende lægemidler i intensiv pleje til behandling af disse sygdomme.

Der er ingen publikation vedrørende Cereblons rolle i virkningsmekanismen for disse immunmodulerende lægemidler, der anvendes i intensivbehandling. I disse intensive diagnoser (sepsis, ARDS, ALI) er der ingen publikation, der viser sammenhængen mellem sværhedsgraden af ​​sygdommen og Cereblon-protein. Andre laboratorieparametre bruges til at estimere virkningerne (dødelighed og morbiditet) af disse sygdomme på patienten. I slutningen af ​​efterforskernes undersøgelse mener efterforskerne, at Cereblon-genet kan bruges i denne vurdering af dødelighed eller morbiditet.