Pacientem titrované automatizované intermitentní bolusy lokálního anestetika vs. kontinuální infuze přes perineurální katétr pro pooperační analgezii

Specifický cíl: zjistit vztah mezi způsobem podání lokálního anestetika (kontinuální s PCA vs. titrovatelné intermitentní dávkování s PCA) u popliteálně-ischiadních a infraklavikulárních perineurálních katétrů a výslednou kontrolou bolesti.

Hypotéza: Vyšetřovatelé předpokládají, že ve srovnání s tradiční fixní, kontinuální bazální infuzí zahájenou před propuštěním, perineurální lokální anestetikum podávané titrovatelnými automatickými bolusy v nižší dávce a s 5hodinovým zpožděním po propuštění (1) poskytne alespoň neinferiorní analgezii během období, kdy obě techniky fungují; a (2) bude mít za následek delší celkovou dobu podávání [duální primární cílové body].

Půjde o náhodné, kontrolované vyšetřování.

Zápis: Dospělým, kteří podstupují bolestivou operaci nohy a/nebo kotníku s plánovaným zavedením poplitealně-ischiatického perineurálního katétru, bude nabídnut zápis.

Umístění bloku: Místo nervové blokády se vyčistí chlorhexidin glukonátem a isopropylalkoholem (ChloraPrep One-Step, Medi-Flex Hospital Products, Inc., Overland Park, KS, USA) a aplikuje se průhledná, sterilní, fenestrovaná rouška. Ultrazvuková sonda bude připravena k použití a umístěna pro vizualizaci krátké osy (průřezu) cílového nervu. V místě předpokládaného vstupu jehly pro zavedení katétru se zvedne kožní pupínek. K zavedení všech perineurálních katétrů bude použita 8,9 cm, 17-gauge, izolovaná jehla (FlexTip, Arrow International, Reading, PA, USA). Jehla 17G pro zavedení katétru bude zavedena skrz kožní pupínku, posunuta v rovině pod US převodník a nasměrována směrem k cílovému nervu. Jehlou se podá normální fyziologický roztok (1-2 ml), aby se otevřel prostor kolem nervu.

Flexibilní nestimulační perineurální katétr (FlexTip, Arrow International, Reading, PA, USA) bude zaveden 2–3 cm za hrot jehly. Po zavedení katetru bude pod ultrazvukovou vizualizací přes katetr podán Ropivacaine 0,5 % (20 ml). Sensace v léčených nervových rozvodech bude kontrolována na anestetický účinek do 30 minut po počátečním lokálním anestetickém bolusu. "Úspěšná" regionální blokáda bude definována jako počátek senzorického a motorického bloku ve všech očekávaných nervových distribucích během 30 minut po injekci lokálního anestetika.

Blokáda safénového nervu s ropivakainem 0,5 % (s epinefrinem) může nebo nemusí být poskytnuta v závislosti na chirurgickém postupu podle standardní péče.

Intraoperační: Počáteční lokální anestetický bolus může poskytnout kompletní chirurgickou anestezii pro výkon. Pacienti, kteří si přejí celkové anestetikum nebo mají částečný blok, který není adekvátní pro chirurgickou anestezii, dostanou celkové anestetikum podle standardní péče.

Randomizace: Subjekty budou randomizovány do jedné ze dvou léčebných skupin: (1) titrovatelný automatický intermitentní bolus nebo (2) kontinuální infuze v počítačem generovaném poměru 1:1 s použitím neprůhledných obálek otevřených až po úspěšném zavedení katétru, které je zdokumentováno do 30 minut od injekce lokálního anestetika.

Pooperační postupy: Po dokončení výkonu na operačním sále bude k perineurálnímu katetru připojena infuzní pumpa (Infutronix, Natick, Massachusetts) s 500 ml ropivakainovým 0,2% rezervoárem. U pacientů ve skupině s kontinuální infuzí bude pumpa poskytovat bazální infuzi 8 (infraklavikulární) nebo 6 (ischiadická) ml/h a 4 ml bolus kontrolovaný pacientem s 30minutovým blokováním (standardně u UCSD). U pacientů ve skupině titrovatelných automatických intermitentních bolusů pumpa poskytne automatický 11 (infraklavikulární) nebo 8 (ischiatický) bolus jednou za 2 hodiny a má 4 ml bolus kontrolovaný pacientem s 30minutovým blokováním. Navíc pro osoby ve skupině titrovatelných automatických intermitentních bolusů bude infuzní pumpa nastavena do režimu „pauzy“, který zpozdí zahájení automatických bolusových dávek o 5 hodin (toto může být pacienty přepsáno, pokud by chtěli zahájit perineurální infuzi dříve než za 5 hodin). Konečně, subjekty ve skupině s titrovatelným automatickým intermitentním bolusem budou moci titrovat objem svého automatického bolusu nahoru nebo dolů v rozsahu 1-16 ml.

Při standardní péči nebude pumpa podávat více než 20 ml během každé hodiny (pod aktuálním institucionálním maximem). Před propuštěním bude vysvětleno fungování infuzní pumpy, aby pochopili, že v případě bolesti by měli stisknout tlačítko bolusu. To je přesné bez ohledu na to, do které léčebné skupiny je pacient randomizován, což zajišťuje, že všichni jedinci dostanou adekvátní analgezii.

Sběr dat: Subjekty budou kontaktovány telefonicky po dobu 9 dnů po operaci, aby shromáždily výsledky měření. Po podání 500 ml nebo v pooperační den 8 – podle toho, co nastane dříve, subjekty vyjmou katétr a umístí pumpu do předem označeného a orazítkovaného obalu pro vrácení.

Získávání dat. Data budou shromažďována z elektronické lékařské dokumentace pacientů, prostřednictvím telefonického sledování az paměti každé infuzní pumpy. Subjekty budou telefonicky kontaktovány po dobu 9 dnů po operaci. Údaje budou zaznamenány na papírových formulářích kazuistiky, včetně: jména pacienta, čísla lékařského záznamu, věku, pohlaví, výšky, hmotnosti, chirurgického výkonu, údajů o výkonu, anesteziologie ošetřujícího dohlížejícího/zavedení katétru, randomizačního čísla, zda se jedná o femorální/safenózní blok byl umístěn, pokud byl katétr zaveden podle protokolu, pokud byl blok úspěšně nastaven, intraoperační fentanyl, morfin a dilaudid a čas zahájení infuze.

Statistika: Infraklavikulární a poplitealně-ischiatická skupina budou analyzovány odděleně jako dvě odlišné analýzy, každá bude zcela odděleným vyšetřením od druhé. Tato studie bude zaměřena na dva primární koncové body: (1) průměrnou úroveň bolesti měřenou pomocí číselné hodnotící škály dotazované v pooperační den 1; a (2) trvání léčby od počátečního zapnutí infuzní pumpy do vyčerpání zásobníku lokálního anestetika [zaznamenáno pamětí infuzní pumpy]. Duální hypotézy budou testovány sériovou testovací strategií, takže hypotéza 2 nebude formálně testována, pokud závěr hypotézy 1 nebude alespoň "neméněcenný". Podle přístupu popsaného v Althunian et al bude noninferiorita posouzena porovnáním spodní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro rozdíl (CB mínus AB) na NRS (rozsah: 0 až 10) s předem specifikovanou hranicí neinferiority ve výši 1.7 jednotky NRS. To poskytne důkaz, že analgezie poskytovaná novými automatickými bolusy není horší než 1,7 jednotek NRS ve srovnání s CB.

Základní charakteristiky randomizovaných skupin budou shrnuty s průměry, standardními odchylkami a kvartily. Rovnováha mezi skupinami bude hodnocena podle přístupu popsaného Schoberem, et al. Konkrétně budou standardizované rozdíly vypočítány pomocí Cohenova d, přičemž rozdíl v průměrech nebo podílech se vydělí sdruženými odhady směrodatné odchylky. Jakékoli klíčové proměnné (věk, pohlaví, výška, váha a BMI) s absolutním standardizovaným rozdílem >0,47 (na základě Austinu, 2009 s 1,96×√(2/n)=0,47) budou zaznamenány a zahrnuty do lineárního regresního modelu, aby se získal odhad rozdílů v léčebných skupinách upravených pro nevyváženou kovariátu(y). Pokud rezidua z lineární regrese naznačují porušení klíčových předpokladů (tj. homoskedasticita nebo guassovské rozdělení), transformace dat a/nebo alternativní zobecněné lineární modely budou použity podle potřeby.

Sekundární výsledky budou také analyzovány Wilcoxon-Mann-Whitney testem nebo lineárními modely (nebo zobecněnými lineárními modely) podle potřeby s kovariáty pro jakékoli nevyvážené kovariáty. U těchto analýz nebudou uplatněny žádné multiplicitní úpravy. Koncové body budou analyzovány pro každý den (např. spotřeba opioidů v den 2) a také všechny dny dohromady (např. kumulativní spotřeba opioidů ve dnech 1-9).

Odhad velikosti vzorku: Výkon je simulován na základě distribuce bolesti měřené pomocí numerické hodnotící škály (NRS) pozorované ve skupině "Nad bifurkací" v Monahan, et al, pro skupinu s ischiatickým katétrem. Pro infraklavikulární skupinu jsme simulovali skóre NRS z bazální/bolusové léčby od Ilfeld et al. (2004). Konkrétně vyšetřovatelé simulují skóre NRS z diskrétní distribuce, jak je znázorněno na obrázku 2 protokolu schváleného IRB (čísla nejsou v tomto registru k dispozici). Výsledkem je očekávaný mezikvartilní rozsah přibližně 1 až 4 a medián přibližně 3 jednotek NRS. Vyšetřovatelé simulovali 1 000 studií, ve kterých se předpokládalo, že dvě skupiny, n=35 na skupinu, sledují stejné diskrétní rozdělení, podrobili každou studii Wilcoxon-Mann-Whitney testu a odvodili 95% intervaly spolehlivosti (Bauer 1972; Hothorn, a kol., 2008). Z 1 000 pokusů 792 (79,2 %) správně vedlo k závěru o non-inferioritě; což naznačuje, že pravděpodobnost, že studie správně dospěje k závěru o non-inferioritě, je asi 80 %, když skupiny dodržují přesně ekvivalentní rozdělení.

Pokud test pro hypotézu 1 dospěje k závěru o noninferioritě, budou vyšetřovatelé testovat rozdíl v celkové délce podávání znovu pomocí Wilcoxon-Mann-Whitneyho testu. Výkon je aproximován dvouvýběrovým výpočtem t-testu. Za předpokladu standardní odchylky SD = 37 hodin (odpovídající mezikvartilnímu rozmezí 50 až 100 hodin) vědci očekávají, že velikost vzorku n = 35 poskytuje 80% sílu k detekci průměrného rozdílu ve skupině 25 hodin při dvou- oboustranná alfa 5 %.

Celkový počet: Pro každý z poplitealně-ischiatických a infraklavikulárních katétrů 70 subjektů plus 30 pro nesprávně umístěné katetry nebo subjekty, které jinak nelze randomizovat; a subjekty, které se stahují. To umožňuje možný celkový počet 100 subjektů v každé dílčí studii, a proto dohromady maximálně 200 zařazených pacientů.