Multicentrická studie fáze II chemoterapie versus chemoterapie plus Durvalumab (MEDI 4736) u pacientů s pozitivním uroteliálním karcinomem močového měchýře v lymfatických uzlinách

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologickou diagnózu uroteliálního karcinomu močového měchýře a musí splňovat kritéria stadia onemocnění cTanyN1-3M0 prostřednictvím kritérií stagingu AJCC 8. vydání30
• Pacienti musí před zahájením léčby poskytnout tkáň souhlasem s transuretetrální biopsií močového měchýře a lymfatických uzlin. Pokud pacient není schopen nebo ochoten podstoupit biopsii při screeningu a tkáň je k dispozici, může být pacient způsobilý podle uvážení PI.
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Pacienti musí mít pánevní lymfatické uzliny vhodné pro biopsii podle posouzení ošetřujícího MD a intervenčního radiologa.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
• Pacienti musí mít tělesnou hmotnost > 30 kg.
• Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

  • Hematologické i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL. ii. Krevní destičky ≥100 000 / mcL. iii. Hemoglobin ≥9 g/dl

  • Renální iv. Clearance kreatininu > 50 ml/min vypočtená podle Cockgroftova Gaultova vzorce jako:

    1. CLCR = {[(140-věk) × hmotnost)]/(72 x SCR) × 0,85 (pokud jsou ženy), kde CLCR (clearance kreatininu) se měří v ml/min, věk je vyjádřen v letech, hmotnost v kilogramech (kg) a SCR (sérový kreatinin) v mg/dl.

  • Celkový bilirubin v séru ≤1,5xULN NEBO přímý bilirubin ≤ULN u subjektů s hladinami celkového bilirubinu >1,5xULN. vi. AST a ALT ≤2,5xULN NEBO ≤5xULN pro subjekty s jaterními metastázami.
  • Koagulace vii. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5xULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. viii. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5xULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
• Ženy ve fertilním věku MUSÍ mít negativní test na HCG v séru nebo moči, pokud předcházela podvázání vejcovodů (>/= 1 rok před screeningem), totální hysterektomie nebo menopauza (definovaná jako 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey). Během této studie by pacientky neměly otěhotnět ani kojit. Sexuálně aktivní pacienti musí souhlasit s používáním duální antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po podání posledního léčiva na aktivní léčbě.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas před zahájením studie a jakýchkoli postupů studie.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Má metastatické onemocnění do lymfatických uzlin mimo pánev nebo do viscerálních míst, jak je vidět na zobrazení.
• Neuropatie CTCAE v5.0 stupně ≥ 2.
• CTCAE v5.0 stupeň ≥ 2 ztráta sluchu.

• Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) definované jako:

  • Srdeční selhání třídy III je definováno jako: pacienti se srdečním onemocněním, které má za následek výrazné omezení fyzické aktivity a/nebo méně než běžná aktivita způsobuje únavu. Pacienti se cítí pohodlně pouze v klidu.
  • Není schopen vykonávat jakoukoli fyzickou aktivitu bez nepohodlí. Příznaky srdečního selhání v klidu. Při jakékoli fyzické aktivitě se nepohodlí zvyšuje
• Známá aktivní hepatitida B, infekce hepatitidou C (HCV-DNA pozitivní) nebo infekce HIV.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou studovaného léku, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Systémové podávání steroidů potřebné ke zvládání toxicit vyplývajících z chemoterapie a/nebo imunoterapie dodávané jako součást léčby ve studii je povoleno.
• Před vystavením jakékoli protilátce anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 (včetně durvalumabu).
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. POZNÁMKA: Pacienti s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeni.
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka:

Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

• Aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika nebo jiné nekontrolované interkurentní onemocnění vyžadující hospitalizaci. Menší infekce, např. periodontální infekce nebo infekce močových cest (UTI), které lze léčit krátkodobými perorálními antibiotiky, jsou povoleny.
• Aktivní infekce tuberkulózy, jak je určena klinickými příznaky a symptomy.
• Neschopnost dodržet studijní a následné postupy.
• Anamnéza CVA, infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během posledních 6 měsíců před zahájením léčby.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.

Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, orgánově ohraničený adenokarcinom prostaty, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku. Pacienti nemuseli dostat systémovou cytotoxickou chemoterapii do 1 roku od vstupu do studie.

• Anamnéza expozice imunoterapii pro předchozí malignitu.
• Intravezikulární terapie do 4 týdnů od vstupu do studie nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků takových činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako methotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplatina, durvalumab nebo jakákoli jiná činidla použitá ve studii.
• Těhotné pacientky; kojící pacientky; a pacientky nebo pacientky ve fertilním věku, které nechtějí nebo nejsou schopny používat 2 metody antikoncepce po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaných léků. Vysoce účinné metody antikoncepce jsou ty, které samostatně nebo v kombinaci vedou k míře selhání nižší než 1 % ročně, pokud se používají důsledně a správně. Mezi tyto metody patří:
• Zavedené používání perorálních, zavedených nebo injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce je povoleno za předpokladu, že pacientka zůstává na stejné léčbě po celou dobu studie a užívá tuto hormonální antikoncepci po přiměřenou dobu k zajištění účinnosti.
• Správně umístěné nitroděložní tělísko obsahující měď (IUD).
• Mužský nebo ženský kondom používaný se spermicidem (tj. pěna, gel, film, krém nebo čípek).
• Mužská sterilizace s náležitě potvrzenou nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii.
• Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie