Uno studio multicentrico di fase II sulla chemioterapia rispetto alla chemioterapia più Durvalumab (MEDI 4736) in pazienti con carcinoma uroteliale della vescica con linfonodi positivi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologica di carcinoma uroteliale della vescica e devono soddisfare i criteri per la malattia in stadio cTanyN1-3M0 secondo i criteri di stadiazione AJCC 8a edizione30
• I pazienti devono fornire tessuto accettando la biopsia transureterale della vescica e del linfonodo prima di iniziare il trattamento. Se il paziente non è in grado o non vuole sottoporsi a biopsia allo screening e il tessuto è disponibile, il paziente può essere idoneo a discrezione del PI.
• I pazienti devono avere ≥18 anni di età.
• I pazienti devono avere un linfonodo pelvico suscettibile di biopsia come valutato dal medico curante e dal radiologo interventista.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• I pazienti devono avere un peso corporeo >30 kg.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%.

• Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:

  • Ematologico I. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mcL. ii. Piastrine ≥100.000/mcL. iii. Emoglobina ≥9 g/dL

  • Renale iv. Clearance della creatinina > 50 ml/min come calcolato dalla formula di Cockgroft Gault come:

    1. CLCR = {[(140-età) × peso)]/(72 x SCR) × 0,85 (se femmina), dove CLCR (clearance della creatinina) è misurata in mL/min, l'età è espressa in anni, il peso in chilogrammi (kg) e SCR (creatinina sierica) in mg/dL.

  • Bilirubina totale epatica vs. sierica ≤1,5xULN O Bilirubina diretta ≤ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5xULN. VI. AST e ALT ≤2,5xULN O ≤5xULN per soggetti con metastasi epatiche.
  • Coagulazione vii. Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5xULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. viii. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5xULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
• Le donne in età fertile DEVONO avere un test HCG sierico o urinario negativo a meno che non siano stati sottoposti a precedente legatura delle tube (>/= 1 anno prima dello screening), isterectomia totale o menopausa (definita come 12 mesi consecutivi di amenorrea). I pazienti non devono iniziare una gravidanza o allattare durante questo studio. I pazienti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare la doppia contraccezione per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultimo farmaco in trattamento attivo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato prima dell'inizio dello studio e di qualsiasi procedura dello studio.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Ha una malattia metastatica ai linfonodi al di fuori del bacino o ai siti viscerali come si vede all'imaging.
• CTCAE v5.0 Neuropatia di grado ≥ 2.
• CTCAE v5.0 Perdita dell'udito di grado ≥ 2.

• Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) definita come:

  • L'insufficienza cardiaca di classe III è definita come: pazienti con malattie cardiache che comportano una marcata limitazione dell'attività fisica e/o un'attività inferiore a quella ordinaria causa affaticamento. I pazienti stanno bene solo a riposo.
  • Incapace di svolgere qualsiasi attività fisica senza disagio. Sintomi di insufficienza cardiaca a riposo. Se viene intrapresa qualsiasi attività fisica, il disagio aumenta
• Infezione attiva nota da epatite B, epatite C (HCV-DNA positivo) o infezione da HIV.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. È consentita la somministrazione sistemica di steroidi necessaria per gestire le tossicità derivanti dalla chemioterapia e/o dall'immunoterapia somministrate come parte della terapia in prova.
• Precedente esposizione a qualsiasi anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 (incluso durvalumab).
• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni. NOTA: i pazienti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi.
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota:

I pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV) o altra malattia intercorrente incontrollata che richiede il ricovero in ospedale. Infezioni minori, ad es. sono consentite l'infezione parodontale o l'infezione del tratto urinario (UTI), che possono essere trattate con antibiotici orali a breve termine.
• Infezione attiva della tubercolosi, come determinato da segni e sintomi clinici.
• Incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.
• Storia di CVA, infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti prima dell'inizio della terapia.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.

Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, l'adenocarcinoma confinato all'organo della prostata, il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ. I pazienti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia citotossica sistemica entro 1 anno dall'ingresso nello studio.

• Storia di esposizione all'immunoterapia per precedente tumore maligno.
• Terapia intravescicolare entro 4 settimane dall'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi dagli effetti avversi di tali agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino, durvalumab o qualsiasi altro agente utilizzato nello studio.
• Pazienti donne in gravidanza; pazienti di sesso femminile che allattano; e pazienti di sesso femminile o maschile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare 2 metodi di contraccezione per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci sono quelli che, da soli o in combinazione, determinano un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto. Questi metodi includono:
• È consentito l'uso stabilito di metodi contraccettivi ormonali orali, inseriti o iniettati o impiantati a condizione che il paziente mantenga lo stesso trattamento durante l'intero studio e abbia utilizzato quel contraccettivo ormonale per un periodo di tempo adeguato per garantire l'efficacia.
• Dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame correttamente posizionato.
• Preservativo maschile o preservativo femminile usato con spermicida (es. schiuma, gel, pellicola, crema o supposta).
• Sterilizzazione maschile con assenza di sperma opportunamente confermata nell'eiaculato post vasectomia.
• Legatura tubarica bilaterale o ovariectomia bilaterale