En fase II multisenterstudie av kjemoterapi versus kjemoterapi pluss Durvalumab (MEDI 4736) hos pasienter med lymfeknutepositivt urothelial karsinom i blæren

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk diagnose av urotelialt blærekarsinom og må oppfylle kriteriene for stadium cTanyN1-3M0 sykdom via AJCC 8. utgave stadiekriterier30
• Pasienter må gi vev ved å samtykke til transuretral biopsi av blæren og lymfeknuten før behandlingsstart. Hvis pasienten ikke er i stand til eller ønsker å gjennomgå biopsi ved screening og vev er tilgjengelig, kan pasienten være kvalifisert etter PI-skjønn.
• Pasienter må være ≥18 år.
• Pasienter må ha bekkenlymfeknute som er mottakelig for biopsi, vurdert av behandlende MD og intervensjonsradiolog.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1.
• Pasienter må ha en forventet levealder på minst 12 uker.
• Pasienter må ha kroppsvekt >30 kg.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Hematologisk i. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mcL. ii. Blodplater ≥100 000 / mcL. iii. Hemoglobin ≥9 g/dL

  • Nyre iv. Kreatininclearance > 50 ml/min beregnet ved hjelp av Cockgroft Gault-formelen som:

    1. CLCR = {[(140-alder) × vekt)]/(72 x SCR) × 0,85 (hvis kvinne), der CLCR (kreatininclearance) er målt i ml/min, alder er uttrykt i år, vekt i kilogram (kg), og SCR (serumkreatinin) i mg/dL.

  • Hepatisk v. Serum totalt bilirubin ≤1,5xULN ELLER Direkte bilirubin ≤ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer >1,5xULN. vi. ASAT og ALAT ≤2,5xULN ELLER ≤5xULN for forsøkspersoner med levermetastaser.
  • Koagulasjon vii. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5xULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. viii. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5xULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
• Kvinner i fertil alder MÅ ha en negativ serum- eller urin-HCG-test med mindre tidligere tubal ligering (>/= 1 år før screening), total hysterektomi eller overgangsalder (definert som 12 påfølgende måneder med amenoré). Pasienter bør ikke bli gravide eller amme under denne studien. Seksuelt aktive pasienter må godta å bruke dobbel prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer og i 90 dager etter mottak av siste legemiddel på aktiv behandling.
• Evne til å forstå og vilje til å signere informert samtykke fra før oppstart av studien og eventuelle studieprosedyrer.
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Har metastatisk sykdom til lymfeknuter utenfor bekkenet eller til viscerale steder som sett på bildediagnostikk.
• CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 nevropati.
• CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 hørselstap.

• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt definert som:

  • Klasse III hjertesvikt er definert som: pasienter med hjertesykdom som resulterer i markert begrensning av fysisk aktivitet og/eller mindre enn vanlig aktivitet forårsaker tretthet. Pasienter er komfortable bare i hvile.
  • Ute av stand til å utføre fysisk aktivitet uten ubehag. Symptomer på hjertesvikt i hvile. Hvis det utføres fysisk aktivitet, øker ubehaget
• Kjent aktiv hepatitt B, hepatitt C-infeksjon (HCV-DNA-positiv) eller HIV-infeksjon.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid. Systemisk steroidadministrasjon som kreves for å håndtere toksisiteter som oppstår fra kjemoterapi og/eller immunterapi levert som en del av terapien på utprøving er tillatt.
• Tidligere eksponering for anti-PD-1 eller anti-PD-L1 (inkludert durvalumab) antistoff.
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene. MERK: Pasienter med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
• Anamnese med primær immunsvikt.
• Historie om allogen organtransplantasjon.
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk:

Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.

• Aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika eller annen ukontrollert interkurrent sykdom som krever sykehusinnleggelse. Mindre infeksjoner, f.eks. periodontal infeksjon eller urinveisinfeksjon (UTI), som kan behandles med kortvarige orale antibiotika er tillatt.
• Aktiv infeksjon av tuberkulose, bestemt av kliniske tegn og symptomer.
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrene.
• Anamnese med CVA, hjerteinfarkt eller ustabil angina de siste 6 månedene før behandlingsstart.
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling.

Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, organbegrenset adenokarsinom i prostata, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft. Pasienter kan ikke ha mottatt systemisk cytotoksisk kjemoterapi innen 1 år etter studiestart.

• Anamnese med eksponering for immunterapi for tidligere malignitet.
• Intravesikulær terapi innen 4 uker etter studiestart eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slike midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som metotreksat, vinblastin, doksorubicin, cisplatin, durvalumab eller andre midler brukt i studien.
• Gravide kvinnelige pasienter; ammende kvinnelige pasienter; og kvinnelige eller mannlige pasienter i fertil alder som er uvillige eller ute av stand til å bruke 2 prevensjonsmetoder i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamenter. Svært effektive prevensjonsmetoder er de som alene eller i kombinasjon resulterer i en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. Disse metodene inkluderer:
• Etablert bruk av orale, innsatte, eller injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder er tillatt forutsatt at pasienten forblir på samme behandling gjennom hele studien og har brukt det hormonelle prevensjonsmidlet i en tilstrekkelig periode for å sikre effektivitet.
• Riktig plassert kobberholdig intrauterin enhet (IUD).
• Mannskondom eller kvinnekondom brukt med sæddrepende middel (dvs. skum, gel, film, krem ​​eller stikkpiller).
• Hannsterilisering med passende bekreftet fravær av sæd i ejakulatet etter vasektomi.
• Bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi