Een multicenter fase II-onderzoek naar chemotherapie versus chemotherapie plus Durvalumab (MEDI 4736) bij patiënten met lymfeklierpositief urotheelcarcinoom van de blaas

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologische diagnose van urotheelcarcinoom van de blaas hebben en moeten voldoen aan de criteria voor stadium cTanyN1-3M0-ziekte via AJCC 8e editie stadiëringscriteria30
• Patiënten moeten weefsel verstrekken door akkoord te gaan met een transurethrale biopsie van de blaas en de lymfeklier voordat met de behandeling wordt begonnen. Als de patiënt bij de screening geen biopsie kan of wil ondergaan en er weefsel beschikbaar is, kan de patiënt naar goeddunken van de PI in aanmerking komen.
• Patiënten moeten ≥18 jaar oud zijn.
• Patiënten moeten een bekkenlymfeklier hebben die vatbaar is voor biopsie, zoals beoordeeld door de behandelend arts en de interventieradioloog.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 of 1.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken.
• Patiënten moeten een lichaamsgewicht van >30 kg hebben.
• Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%.

• Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hematologische i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcl. ii. Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL. iii. Hemoglobine ≥9 g/dl

  • Nier iv. Creatinineklaring > 50 ml/min zoals berekend met de formule van Cockgroft Gault als:

    1. CLCR = {[(140-leeftijd) × gewicht)]/(72 x SCR) × 0,85 (indien vrouw), waarbij CLCR (creatinineklaring) wordt gemeten in ml/min, leeftijd wordt uitgedrukt in jaren, gewicht in kilogram (kg) en SCR (serumcreatinine) in mg/dL.

  • Hepatisch versus serum totaal bilirubine ≤1,5xULN OF Direct bilirubine ≤ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels >1,5xULN. vi. ASAT en ALAT ≤2,5xULN OF ≤5xULN voor proefpersonen met levermetastasen.
  • Coagulatie vii. International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5xULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang de PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. viii. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5xULN, tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een negatieve serum- of urine-HCG-test ondergaan, tenzij voorafgaande afbinding van de eileiders (>/= 1 jaar vóór screening), totale hysterectomie of menopauze (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden amenorroe). Patiënten mogen tijdens deze studie niet zwanger worden of borstvoeding geven. Seksueel actieve patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van dubbele anticonceptie voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na ontvangst van het laatste actieve geneesmiddel.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te ondertekenen voorafgaand aan de start van het onderzoek en eventuele onderzoeksprocedures.
• Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft uitgezaaide ziekte naar lymfeklieren buiten het bekken of naar viscerale plaatsen zoals te zien op beeldvorming.
• CTCAE v5.0 Graad ≥ 2 neuropathie.
• CTCAE v5.0 Graad ≥ 2 gehoorverlies.

• New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen gedefinieerd als:

  • Klasse III hartfalen wordt gedefinieerd als: patiënten met een hartaandoening resulterend in duidelijke beperking van fysieke activiteit en/of minder dan normale activiteit veroorzaakt vermoeidheid. Patiënten voelen zich alleen comfortabel in rust.
  • Geen enkele fysieke activiteit kunnen uitvoeren zonder ongemak. Symptomen van hartfalen in rust. Als er enige fysieke activiteit wordt ondernomen, neemt het ongemak toe
• Bekende actieve hepatitis B-, hepatitis C-infectie (HCV-DNA-positief) of HIV-infectie.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde. Systemische toediening van steroïden die nodig is om toxiciteiten te beheersen die voortkomen uit chemotherapie en/of immunotherapie die wordt toegediend als onderdeel van de proeftherapie, is toegestaan.
• Eerdere blootstelling aan een anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichaam (inclusief durvalumab).
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar. OPMERKING: Patiënten met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar) worden niet uitgesloten.
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking:

Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

• Actieve infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist of een andere ongecontroleerde bijkomende ziekte die ziekenhuisopname vereist. Kleine infecties, b.v. parodontale infectie of urineweginfectie (UTI), die kunnen worden behandeld met kortdurende orale antibiotica, zijn toegestaan.
• Actieve infectie van tuberculose, zoals bepaald door klinische tekenen en symptomen.
• Onvermogen om de studie- en follow-upprocedures na te leven.
• Voorgeschiedenis van CVA, myocardinfarct of instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden voor aanvang van de therapie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.

Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, adenocarcinoom van de prostaat in organen, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker. Het is mogelijk dat patiënten binnen 1 jaar na deelname aan de studie geen systemische cytotoxische chemotherapie hebben gekregen.

• Geschiedenis van blootstelling aan immunotherapie voor eerdere maligniteit.
• Intra-vesiculaire therapie binnen 4 weken na aanvang van de studie of degenen die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van dergelijke middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als methotrexaat, vinblastine, doxorubicine, cisplatine, durvalumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Zwangere vrouwelijke patiënten; vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven; en vrouwelijke of mannelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen niet bereid of in staat zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn methoden die alleen of in combinatie resulteren in een faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik. Deze methoden omvatten:
• Gevestigd gebruik van orale, ingebrachte of geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden is toegestaan, op voorwaarde dat de patiënt tijdens het hele onderzoek dezelfde behandeling blijft ondergaan en dat hormonale anticonceptiemiddel gedurende een voldoende lange periode heeft gebruikt om de effectiviteit te waarborgen.
• Correct geplaatst koperhoudend spiraaltje (IUD).
• Mannencondoom of vrouwencondoom gebruikt met zaaddodend middel (d.w.z. schuim, gel, film, crème of zetpil).
• Mannelijke sterilisatie met naar behoren bevestigde afwezigheid van sperma in het ejaculaat na vasectomie.
• Bilaterale tubaligatie of bilaterale ovariëctomie